Behandeling van acute myeloïde leukemie (AML)

Datum laatste herziening: 28-03-2011

Algemeen

• Nieuwe patiënten met AML ondergaan standaard work-up: beenmergbiopt en aspiraat voor: cytomorfologie, histologie (o.a. beoordeling van nucleophosmine1 mutatie (NPM1c⁺), cytogenetica, moleculaire analyse (NPM1c+, AML1/ETO, PML/RARa, MYH11/CBFβ, c-EBPα, FLT3-ITD, en zo nodig c-kit mutatie bij CBF positieve AML's), flowcytometrie en invriezen cellen. Indeling vindt plaats op basis van cytogenetische en moleculaire markers. De nieuwe WHO-classificatie (2008) wordt weergegeven in bijlage 1.
• Belangrijk aspect voor de behandeling van de AML patiënt is een goede risico-stratificatie. De gehanteerde risicoclassificatie is gebaseerd op gegevens verkregen van HOVON-studies en internationale uitgevoerde studies. Vooral is er verschuiving opgetreden in de 'intermediate risk' door de identificatie van de AML subgroep met NPM1 mutatie (NPM1c⁺) al of niet met FLT3-ITD.

• Alle patiënten worden gevraagd te participeren in HOVON-trials of andere lopende trials. Gezien de gunstige resultaten van de HOVON 43-studie is de leeftijdsgrens voor participatie in studies verschoven. Patiënten < 65 jaar worden volgens het jongerenprotocol behandeld en patiënten ≥ 65 jaar volgens het ouderenprotocol.
• Buiten trialverband geldt het volgende:
  • Standaard zijn klinisch intensieve kuren (de standaardarm van HOVON 102), leidend tot voorbijgaande maar diepe aplasie. Voor APL bestaat een separaat behandelingsprotocol (zie onder APL).
  • Contra-indicaties voor intensieve behandeling kunnen zijn:
    • slechte performance;
    • hoge (biologische) leeftijd, in het bijzonder bij patiënten boven de 75 jaar;
    • ernstige, oncontroleerbare infecties;
    • bedreigende co-morbiditeit, m.n. cardiale, pulmonale, neurologische of metabole ziekten;
    • weigering van patiënt.
  • Bij patiënten die in aanmerking komen voor een allo-SCT en die geen SIB/MUD donor hebben dient een allo-SCT met cordblood cellen overwogen te worden.

De behandeling is afhankelijk van leeftijd en risicogroep. De momenteel gehanteerde schema's zijn als volgt:

Opmerkingen:

• Hydrea® (hydroxyurea), in veelvoud van 500 mg; werkt snel, maar geeft (verergering van) cytopenie. Vooral zinvol bij hoge tumorload of snel oplopend aantal blasten;
• Puri-Nethol® (6-mercaptopurine, 6-MP) 2x per week 200-250 mg p.o. Indien gelijktijdig allopurinol (remt afbraak 6-MP) dan 2x per week 50-100 mg. Effect waar te nemen na 1-3 maanden; bij 25% hematologische verbetering en onafhankelijkheid van bloedtransfusies gedurende circa 1 jaar, bij 20% stabilisatie; bij hoog celaantal of snelle progressie van de AML initieel combineren met Hydrea. De response kan pas na 2-3 maanden beoordeeld worden. Vanuit farmacokinetische overwegingen en omdat het soms lichte misselijkheidsklachten geeft is het advies 6-MP voor de nacht in te nemen.
• Low dose ARA-C, 2 dd 20 mg Ara-C s.c. gedurende 10 opeenvolgende dagen, elke 4-6 weken.
• Vidaza 75 mg/m² gedurende 7 opeenvolgende dagen. Respons beoordeling na 3-4 kuren.

Patiënten met acute promyelocytenleukemie (M3; AML met t(15;17)) volgens HOVON 79

De behandeling in dit protocol is gebaseerd op risicostratificatie op basis van het aantal leukocyten (> of <10 x 10⁹/l) en trombocyten (> of <40 x 10⁹/l) bij diagnose. Hierbij wordt een onderscheid gemaakt tussen een low-risk groep, intermediate-risk groep en high-risk groep. De low-risk en intermediate-risk groep worden uitsluitend met antracycline-bevattende chemotherapie behandeld zonder Ara-C terwijl bij de high-risk groep de behandeling bestaat uit een antracycline met Ara-C (zie protocol HOVON 79). De chemotherapie wordt hierbij gecombineerd met ATRA (Vesanoid® caps 10 mg). Voor patiënten <20 jaar wordt de ATRA dosering verlaagd. Dexametason (2.5 mg/m² dag 1-15) wordt profylactisch gegeven bij een leucocyten aantal ≥ 5 x 10⁹/l ter voorkoming van het ATRA-syndroom (zie onderstaande).

Voor >70-jarigen is de dosering Idarubicine gereduceerd. Er volgt een consolidatie en maintenance behandeling op basis van het risicoprofiel. Routinematig toevoegen van cyklokapron (tranexaminezuur) biedt geen voordeel. Voor details van de chemotherapie: zie protocol HOVON 79. Voor patiënten bij wie een contra-indicatie bestaat voor het geven van antracyclines kan de combinatie arseentrioxide (ATO) met ATRA overwogen worden. Voor ATO-toedieningschema wordt verwezen naar de schema's chemotherapie onder arseentrioxide.

Complicaties: 'ATRA-syndroom', i.e. ernstige, levensbedreigende pulmonale problemen met hypoxie t.g.v. sludging van de tot differentiatie aangezette maligne cellen in het pulmonale vaatbed, te behandelen met (tijdelijk) stoppen van ATRA, corticosteroïden (2x dd 10 mg dexamethason) en doorgaan/starten van anthracyclines. Het ATRA-syndroom bij aanvang is geen reden om dit middel in het verdere traject niet te geven. Gestart kan worden met 50% van de dosering om dit na 2-3 weken te verhogen tot de volledige dosering. Een andere (zeldzame) bijwerking van ATRA is het veroorzaken van ernstige hoofdpijn als gevolg van verhoogde intracerebrale liquordruk (pseudotumor cerebri). Met name jonge patiënten zijn hiervoor gevoelig. Als de diagnose is vastgesteld dient ATRA te worden gestaakt en Dexamethason te worden gegeven.

Behandeling bij recidief AML

• Voor patiënten die in aanmerking komen voor een recidief behandeling na uitsluitend behandeling met intensieve chemotherapie is het belangrijk af te wegen in hoeverre deze benadering zinvol is. Zie hiervoor de recente Hovon-analyse (Breems et al., 2005). Hierbij zijn 4 relevante parameters gedefinieerd bestaande uit: a) duur van het ziektevrije interval; b) cytogenetische afwijkingen bij start van de behandeling; c) leeftijd bij het recidief; d) of er een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden. Op grond van deze gewogen parameters kan beoordeeld worden in hoeverre het zinvol is het vervolg traject te laten bestaan uit opnieuw intensieve chemotherapie en allogene stamcel transplantatie.
• Het beleid bij patienten met een recidief na een allo-SCT wordt m'n bepaald door de duur van de EFS, in hoeverre er GvHD is opgetreden en de aanwezige co-morbiditeit.
• Bij patiënten met een recidief APL kan re-inductie therapie gegeven worden met ATO in combinatie met ATRA. Consolidatie chemotherapie kan bestaan uit hoge dosering Ara-C of ASCT.
• Is intensieve chemotherapie niet zinvol of haalbaar: palliatieve therapie.
• Indien geen verdere cytostatica: bloedproducten en antibiotica op indicatie.

Literatuur

• Appelbaum, F.R. Molecular diagnosis and clinical decisions in adult acute leukemia. Semin Hematol 1999, 36, 401-10.
• Blum W, Garzon R, Klisovic RB, Schwind S, Walker A, Geyer S, Liu S, Havelange V, Becker H, Schaaf L, Mickle J, Devine H, Kefauver C, Devine SM, Chan KK, Heerema NA, Bloomfield CD, Grever MR, Byrd JC, Villalona-Calero M, Croce CM, Marcucci G. Clinical response and miR-29b predictive significance in older AML patients treated with a 10-day schedule of decitabine. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:7473-8.
• Breems, D.A., Van Putten, W.L., Huijgens, P.C., Ossenkoppele, G.J., Verhoef, G.E., Verdonck, L.F., Vellenga, E., De Greef, G.E., Jacky, E., Van der Lelie, J., Boogaerts, M.A., Löwenberg, B. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol 2005;23:1969-78.
• Burnett, A.K., Goldstone, A.H., Stevens, R.M., et al. Randomised comparison of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive chemotherapy for acute leukaemia in first remission: results of MRC AML10 trial. UK Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Lancet 1998, 351, 700-8.
• Burnett, A.K. Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation? – an adult treater's view. Br J Haematol 2002, 118, 357-64.
• Daenen, S., Löwenberg, B., Sonneveld, P., et al. Efficacy of etoposide and mitoxantrone in patients with acute myelogenous leukemia refractory to standard induction therapy and intermediate-dose cytarabine with amsidine. Leukemia, 1994, 8, 6-10.
• Daenen, S., Wolf, J.Th.M. de, Vellenga, E., et al. 6-Mercaptopurine, still valuable for the palliative treatment of acute myeloid leukaemia. Hematol 2001, 6, 231-40.
• Falini, B., Nicoletti, I., Martelli, M.F. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood 2007, 109, 874-85.
• Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A, Schoch R, Gattermann N, Sanz G, List A, Gore SD, Seymour JF, Bennett JM, Byrd J, Backstrom J, Zimmerman L, McKenzie D, Beach C, Silverman LR. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Lancet Oncol 2009;10:223-32.
• Löwenberg B, Ossenkoppele G.J., Putten van W et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009, 361, 1235-48.
• Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2011Mar 17;364:1027-36.
• Sanz, M.A., Grimwade, D., Tallman, M.S., et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009, 113, 1875-91.
• Sanz, M.A., Vellenga, E., Rayon, C., Diaz-Mediavilla, J., Rivas, C., Amutio, E., et al. All-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for the treatment of elderly patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2004, 104, 3490-3.
• Schlenk, R.F., Döhner, K., Krauter, J., et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008, 358, 1909-18.
• Vellenga, E., Putten, W.L. van, Boogaerts, M.A., et al. Peripheral blood stem cell transpantation as an alternative to autologous marrow transplantation in the treatment of acute myeloid leukemia? Bone Marrow Transplant 1999, 23, 1279-82.