Profylaxe en behandeling van meningeale leukemie en meningeaal lymfoom

Datum laatste herziening: 04-08-2005

Incidentie

Bij volwassenen met ALL wordt het risico op meningeale leukemie zonder specifieke profylaxe geschat op 30-50%; bij zgn. lymfoblastaire lymfomen is het risico vermoedelijk nog hoger. Een klein aantal patiënten (<5 %) heeft reeds symptomen bij diagnose; daarnaast zijn er patiënten met asymptomatische toename van lymfoblasten in de liquor.
Bij NHL is het risico laag, behalve bij testiculaire lymfomen, Burkitt lymfoom, NHL bij immuungecompromitteerde patiënten en epidurale localisaties.
Bij AML is het risico bij de huidige, intensieve systemische behandeling laag; monoblastaire leukemieën zouden een iets groter risico hebben maar onvoldoende om CZS-profylaxe als standaardbeleid te rechtvaardigen.

Kenmerken

• hoofdpijn;
• uitvalsverschijnselen, i.e. motorische en sensibele prikkelings- en uitvalsverschijnselen van craniale zenuwen en spinale wortels; frequent zijn dubbelzien, ptosis van ooglid, facialisparese, sensibele afwijkingen in het gelaat en slikklachten;
• epilepsie;
• liquor vertoont verhoogd eiwit, pleiocytose, en blasten bij microscopisch onderzoek blasten (maar niet aantonen van de blasten sluit meningeale leukemie niet uit).

Onderzoek

in overleg met Neurologie (tel 77579)

• klinisch-neurologisch onderzoek;
• lumbaalpunctie, in principe met achterlaten van cytostaticum (zie behandeling a), voor chemie (eiwit, glucose), celaantal, cytologie;
• evt. markeronderzoek (na afspraak, tel 55544);
• op indicatie van de neuroloog:
  • beeldvorming, i.e. CT-scan of MRI;
  • (zeldzaam, bij obstructie) flowstudie met ¹¹¹In-DTPA;
  • bacteriologie van liquor;
  • EMG.

Behandeling

in overleg met Neurologie

a) Cytostatica voor intrathecale injectie

• voor myeloïde processen:
  • cytarabine (AraC, Cytosar®) 100 mg i.t.
  geen cumulatie, kan frequent worden toegediend
• voor lymfatische processen:
  • methotrexate SP^* 15 mg i.t., eerste keuze;
  • cytarabine 100 mg i.t.;
• dosis verlagen bij ouderen > 60-65 jaar en bij lager verdelingsvolume (vb obstructieve laesie): 7,5 – 10 mg;
  • MTX kan cumuleren, m.n. bij frequentie > 1x per week, derhalve bij deze frequentie van prikken MTX afwisselen met AraC 100 mg;
  • MTX kan 'lekken' naar bloed, leidend tot (toename van) systemische toxiciteit (mucositis, BM-suppressie), derhalve leucovorin p.o. starten 24 uur na MTX- toediening bij patiënten met (verhoogd risico op) mucositis;
  • MTX niet combineren met radiotherapie; indien vooraf reeds radiotherapie op CZS gegeven werd, MTX vervangen door AraC;
• PM1: corticosteroïden worden in het UMCG zelden intrathecaal gebruikt omdat systemische corticosteroïden, vooral dexamethason, goed penetreren in de liquor;
• PM2: nog in onderzoek (m.n. voor eventuele profylaxe): DepoCyt®, i.e. AraC in liposomale vorm, lange werkingsduur; patiëntvriendelijk maar relatief duur. Voor behandeling: DepoCyt 50 mg i.t. of ivt., in combinatie met dexamethason 2x dd 4 mg p.o. gedurende 5 dagen;
• PM3: enkele uren bedrust na lumbaalpunctie kan helpen om postpunctie hoofdpijn te voorkomen. Als toch hoofdpijn optreedt eventueel coffeïne 4x dd 50-100 mg.

b) Indicaties voor ommayareservoir

• therapie van meningeale leukemie/lymfoom;
• profylaxe, na initiële fase van diepe aplasie en hoge tumorload (gezien gebleken hogere complicatiekans); in de praktijk wordt bij ALL het reservoir ingebracht na de eerste of, bij voorkeur, na de tweede inductiekuur ('ODA'), vóór de consolidatiekuur; bij NHL tussen twee chemotherapiekuren, i.e. in een fase met voldoende leuko’s en trombo’s en met enige tijd voor wondgenezing vóór de volgende kuur.
• recidiverende problemen met LP.

  Let op:

  • trombo's > 70x10⁹/l bij inbrengen, daarna gedurende 2 weken > 20x10⁹/l houden; uitsluiten andere problemen met hemostase;
  • antibiotische profylaxe bij implantatie: cefazoline (Kefzol®) 1 gr IV;
  • strikte steriliteit bij aanprikken;
  • infectie van ommayareservoir wordt vaak veroorzaakt door coagulase-negatieve stafylococcen. In dat geval wordt geprobeerd het reservoir te sparen met vancomycine 2x dd 1000 mg IV, inlooptijd 1 uur, in combinatie met 1x dd 20 mg in het reservoir. Bij onvoldoende effect en bij infectie met Gram-negatieve bacteriën of gisten reservoir verwijderen;
  • antiepileptica alleen op indicatie (vb. pre-existente EEG-afwijkingen): diphantoïne gedurende 3 mnd. Indien geen insulten, afbouwen in 2 mnd.

Zie ook Protocol toedienen cytostatica via een ommayareservoir.

c) Profylaxe bij ALL, T-lymfoblastair lymfoom en B-lymfoblastair lymfoom, c.q. Burkitt lymfoom

• vroegtijdig starten, i.e. eerste week van opname, met diagnostische LP met achterlaten van MTX (= dag '1'), gevolgd door wekelijks profylaxe via LP x 4, i.e. dag 8, 15 en 22 en 29;
  PM: Evt. dosisaanpassing of vervanging bij cumulatie MTX: zie behandeling a en onderstaande tabel.
• daarna maandelijks x 5, i.e. maand 2 t/m 6 (zoveel mogelijk samenvallend met polikliniek-bezoek tijdens maintenancetherapie);
• hele schema herhalen bij systemisch recidief lymfoblastaire maligniteit.

d) Profylaxe bij NHL, m.n. testiculair lymfoom en epidurale lokalisatie NHL

6x injectie 15 mg MTX i.t., zoveel mogelijk toegediend op de dag van de systemische chemotherapie, i.e om de 3 of 4 weken.

e) Therapie bij (a-)symptomatische meningeale aantasting

• fase 1: om de 4 dagen AraC (voor myeloïde processen of contra-indicatie voor MTX) of alternerend MTX en AraC (voor lymfatische processen) tot negatief worden van liquorafwijkingen en stabilisatie van het klinisch-neurologische beeld;
• fase 2: 1x per week AraC (myeloïd) of MTX (lymfatisch) 4x;
• fase 3: 1x per 2 weken AraC of MTX 2x;
• fase 4: 1x per maand AraC of MTX of AraC 6x.

Bij onvoldoende respons of resistentie voor cytostatica: schedelbestraling of lokale wervelkolombestraling: 18-24 Gy, gefractioneerd (vb. 5 x 2 Gy per week).

Therapeutische MTX-liquorspiegels/dosisaanpassing it/ivt behandeling

Therapeutische spiegels zijn > 450 µg/l of > 10^-6 mol/l

Verwachte, 'veilige' MTX-spiegels na it. of ivt. injectie zijn:

Doseringsschema