Behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL)

Datum laatste herziening: 20-01-2010

Nota vooraf

Het UMCG heeft een eigen variant op de standaardbehandeling van ALL ontwikkeld met gunstige resultaten (Daenen, 1998; 2007). Een belangrijk onderdeel van het 'Groningse schema' is de zgn. pre-inductie, die tot doel heeft een snelle tumorloadreductie te bewerkstelligen met niet-kruisreagerende cytostatica, nog vóór de start van de reguliere inductiebehandeling. Vergelijking met resultaten van de HOVON-studies bij volwassenen met ALL toonde een statistisch significant betere survival aan voor het Groningse schema. In 2006-2007 verrichtte de HOVON een studie (HOVON 71) waarin werd getest of de gunstige resultaten van dit behandelschema konden worden bevestigd in een multicenterstudie, m.n. bij patiënten boven 40 jaar. Analyse van de gegevens bevestigde de gunstige resultaten, op zijn minst in vergelijking met andere schema’s in deze leeftijdsgroep maar dit gebeurde wel ten koste van behoorlijke toxiciteit, vooral infecties en ernstige mucositis. Bij patiënten boven 60 jaar moet daarom kritisch gekeken worden of intensieve therapie wel haalbaar en wenselijk is. Verder werden enkele aanpassingen van het behandelprotocol doorgevoerd, met het doel de toxiciteit te reduceren, met behoud van effectiviteit.

Buiten studieverband krijgen patiënten in het UMCG dit schema. Maar omdat er altijd plaats blijft voor verbetering worden patiënten in principe opgenomen in de HOVON-studies, thans de HOVON 100 – de eerste gerandomiseerde ALL-studie van HOVON – in samenwerking met EORTC. Hierin wordt onderzocht of toevoeging van een nieuw middel, nl clofarabine, in de voorfase van de behandeling (en opnieuw later in het behandeltraject) een gunstig effect heeft op de uitkomst van de ALL-behandeling.

Voor patiënten jonger dan 40 jaar wordt uitgegaan van het (sterk vereenvoudigde) HOVON 70-schema, dat is afgeleid van protocollen uit de kinderkliniek (hier van de FRALLE-groep), thans beschouwd als de standaard voor jonge volwassenen, op basis van retrospectieve vergelijkingen bij adolescenten (Boissel, 2003; de Bont, 2003) en prospectieve studies, w.o. HOVON 70 (zie ook (Sallan, 2006; DeAngelo, 2007; Huguet, 2009).

Voor patiënten tussen 40 en 70 jaar blijft het Groninger schema de basis maar met belangrijke wijzigingen: de pre-inductie, waarschijnlijk de voornaamste bewerker van onze goede resultaten, werd naar een latere fase in de behandeling verplaatst en in de plaats kwam een nieuwe prefase met prednison, met of zonder clofarabine. Daarenboven werden de intensiveringen tijdens de maintenancefase weggelaten. Met de nodige alertheid wordt bekeken of dit niet leidt tot achteruitgang van onze resultaten (m.a.w. maakt het uit in welke fase van de behandeling de 'pre-inductie' wordt gegeven?).

• PM1: B-ALL met rijp B-celfenotype wordt behandeld als Burkitt lymfoom.
• PM2: het zgn T-lymfoblastair lymfoom, meestal gelokaliseerd in het mediastinum, wordt behandeld als ALL.

Definitie 'ALL met hoog risico'

Een of meer van de volgende factoren correleert met hoog risico:

• circulerende leukocyten >30x10⁹/l voor B-lineage ALL en > 100x10⁹/l voor T-lineage ALL;
• oplopende leeftijd, al beginnend op 10 jaar, belangrijk van 35-40 jaar af;
• recidief ALL;
• ongunstige cytogenetica:
  • t(9;22), i.e. Philadelphia chromosoom;
  • t(4;11) en t(1;19);
  • complexe cytogenetische afwijkingen, i.e. meerdere numerieke en/of structurele afwijkingen;
• traag bereiken van CR.

Minder harde prognostische parameters zijn:

• LDH > 4x normaal;
• forse lymfadenopathie, i.e. lymfeklieren > 3 cm of mediastinale massa;
• meningeale aantasting bij diagnose.

Groninger schema, adaptatie januari 2008

I. Pre-inductie

Start een dag tevoren met hydreren, alkaliniseren, allopurinol.

• AraC: 200 mg/m², inlooptijd 1 uur, gevolgd door
• VP16: 120 mg/m², inlooptijd 1 uur, op dag 1 en dag 8
• MTX: 500 mg/m², inlooptijd 2 uur, op dag 4 en dag 11
• Start remissie-inductie op dag 15 bij patiënten <50 jaar; bij patiënten >50 jaar wordt de start met max. 7 dagen (tot dag 22) uitgesteld voor (gedeeltelijk) herstel van bloedbeeld en mucositis.

PM. Bij hoge dosis MTX hoort:

1. hyperhydratie met (licht) alkaliniseren, i.e. pH van urine tussen 7 en 8, te starten 12 uur voor MTX-gift, en
2. leukovorin rescue, te starten 24 uur na MTX-infusie, te continueren tot MTX-spiegel in het bloed <15 µg/l (< 33x10^-9/l) bedraagt (zie Profylaxe en behandeling van meningeale leukemie).

II. Remissie-inductie: oncovin-prednison-adriamycine 'OPA'

Twee identieke kuren van 3 weken; de tweede OPA-kuur start na regeneratie van het bloedbeeld maar ten vroegste op dag 22 van de eerste OPA-kuur, mits minimaal een PR bereikt is; bij onvoldoende respons dient een alternatief schema (vb AML-type behandeling of experimentele therapie) gegeven te worden.

• prednisolon: 1 mg/kg/d x 21
• vincristine: 1 mg op dag 1, 8, 15
• adriamycine: 40 mg/m²/d dag 2-4; leeftijd > 60jaar: 30 mg/m²/d dag 2-4

ALL met t(9;22)

Dasatinib (Sprycel®) dient te worden toegevoegd aan de therapie van de ALL zodra bekend is dat er een Philadelphiachromosoom aanwezig is, behalve tijdens asparaginasegebruik (i.e. de consolidatiekuur). De dosering is 1 x per dag 100 mg.

PM:

1. In dit schema werd het voorheen gebruikte dexamethason (dexa) vervangen door prednisolon ('ODA' werd 'OPA'), omdat dexa in belangrijke mate lijkt bij te dragen aan de toxiciteit van ODA (waardoor de wat hogere effectiviteit in vgl met prednison teniet gedaan wordt) en omdat de betere penetratie van dexa in het CNS minder essentieel lijkt bij goede CNS-profylaxe.
2. Predniso(lo)n kan erg katabool zijn, let op goede calorie-intake, geef evt. TPN (ondanks toegenomen risico op ontregeling van het glucosemetabolisme en infectie).
3. De katabolie veroorzaakt ook veel spierafbraak en botverlies. Houd de patiënt zo mobiel en actief mogelijk. Stimuleer spierversterkende oefeningen.
4. Het blijkt dat prednison meestal niet hoeft afgebouwd te worden, maar aandacht voor mogelijk bijnierdysfunctie is noodzakelijk.
5. Goede infectieprofylaxe, inclusief tegen schimmelinfecties, is noodzakelijk.
6. Wanneer wekelijks gegeven, is de dagdosis vincristine dus 1 mg totaal, i.t.t. de gebruikelijke lichaamsoppervlakafhankelijke dosis van 1,4 mg/m² met een maximum van 2 mg, bij minder frequente toediening.

III. CZS-profylaxe en behandeling

Zie Profylaxe en behandeling van meningeale leukemie (en Haaxma-Reiche, 1988).
Essentieel is vroeg te starten met CZS-profylaxe, d.w.z. in de eerste week van opname, maar wel bij voorkeur pas als de circulerende blasten reeds fors gedaald zijn (Dutch Childhood Oncology Group, 2006).

IV. Consolidatie

Na regeneratie van de tweede OPA:

• AraC: 1000 mg/m²/12 hr, inlooptijd 1 uur, dag 1 en 2
• Asparaginase: 6.000 U/m²/d dag 3-12

Synergisme (Capizzi, 1984) is optimaal als asparaginase gegeven wordt 6 uur na de laatste gift AraC; wegens de potentiële bijwerkingen wordt asparaginase om 9.00 hr gegeven, AraC wordt derhalve op ongebruikelijke tijden toegediend, nl. om 15.00 en 3.00 hr.
Tijdens asparaginase: tensiecontrole en dgl controle van glucose, amylase en stollingsparameters, vooral fibrinigeen en AT;
van bij de start asparaginase tot normaliseren AT (spiegel > 70%): fraxiparine 0,3-0,6 ml dd.
i.v.m. mogelijke anafylactische reacties prednison 50 mg, tavegil 2 mg en adrenaline 1 mg (opgelost in 10 cc NaCl 0,9%) paraat houden, niet alleen bij de eerste gift asparaginase, maar ook bij de volgende giften.

V. Maintenancetherapie

Na regeneratie van de consolidatiekuur en herstel van stollingsparameters poliklinische behandeling tot een totale behandelduur van 2,5 jaar (vgl Childhood ALL Collaborative Group, 1996):

A. Standaard onderhoudsschema:

• vincristine: i.v., 1,4 mg/m² (max 2 mg) dag 1
• predniso(lo)n: p.o., 1 mg/kg/d dag 1-7
• MTX: p.o., 15 mg/m² dag 8, 15 en 22
• purinethol (6-MP): p.o, 75 mg/m²/d dag 8-28

dag 29 = dag 1

Gestreefd wordt naar leukocytengetal 3-4 x10⁹/l; bij waarde > 4: MTX en/of 6-MP ophogen, bij waarde < 3: MTX en/of 6-MP verlagen;
zeer belangrijk: bij gelijktijdig gebruik van 6-MP en allopurinol de dosis 6-MP tot een derde terugbrengen.

B. Intensivering

Na telkens drie standaardkuren afwisselend:

• B1:
  • AraC 200 mg/m², inlooptijd 1 uur, gevolgd door
  • VP16: 120 mg/m², inlooptijd 1 uur, op dag 8, 15 en 22
• B2:
  • cyclofosfamide: 750 mg/m², dag 8
  • mitoxantrone: 8 mg/m², dag 8

dag 29 = dag 1

N.B.: dag 1 t/m 7 worden gegeven zoals standaardkuuur (dus vincristine en prednison). MTX en 6-MP worden vervangen door 1 van bovenstaande schema's.

PM. bij Philadelphia⁺ ALL wordt imatinib in alle fases van behandeling en zelfs na staken van de maintenance gecontinueerd (Thomas, 2004).

VI. ALL c.q. lymfoblastair T-cellymfoom met mediastinale massa

Na de consolidatiekuur en voor de start van de maintenancetherapie:
overweeg radiotherapie 24 Gy op de oorspronkelijke massa maar effectiviteit hiervan werd niet bewezen. Omgekeerd, bij kinderen is er geen voordeel van radiotherapie.
PM. Patiënt vroegtijdig naar afd. Radiotherapie voor lokalisatiefoto's

VII. Allogene stamceltransplantatie

Indicaties voor BMT met verwante donor, i.e. een HLA-identiek familielid in de eerste graad, zijn ALL-patiënten in eerste CR behalve bij zeer gunstige prognose, nl.:

• leukocyten bij diagnose < 10 x 10⁹/l;
• leeftijd <20 jaar;
• afwezigheid van bulky disease;
• afwezigheid van ongunstig karyotype.

Indicaties voor MUD kunnen zijn jongere patiënten (<40 jaar) met zeer ongunstige prognose, nl.

• leukocyten bij diagnose > 100 x 10⁹/l;
• Philadelphiachromosoom;
• recidief ALL.

Volgens consensus krijgen patiënten >40 jaar in Nederland een nonmyeloablatieve conditionering of RIST (reduced intensity stem cell transplantation).

PM. Patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve therapie

Voor veel oudere patiënten en patiënten met comorbiditeit is intensieve therapie te toxisch, met te groot risico dat de therapie zelf leidt tot overlijden t.g.v. complicaties. Meestal wordt de pre-inductie wel voldoende getolereerd en met een combinatie van de pre-inductie, onmiddellijk gevolgd door de maintenancetherapie, wordt in vele gevallen een remissie bereikt die langer dan een jaar kan aanhouden, met goede kwaliteit van leven.

HOVON 100-studie

In feite twee parallelle studies, een voor jongeren en een voor ouderen, met gelijke vraagstelling, nl of toevoeging van clofarabine leidt tot verbetering van de resultaten van de ALL-behandeling. De studie begint als gerandomiseerde fase II (feasibility), waarin de beste dosis clofarabine wordt bepaald; aansluitend volgt een gerandomiserde fase III, met EFS als primaire doel. Philadelphia-chromosoom-positieve patiënten komen in aanmerking voor deze studie; imatinib wordt toegevoegd aan de behandeling, behalve tijdens clofarabine en asparaginase, wegens mogelijke interferenties.

Een aantal belangrijke aanpassingen in deze studie zijn, in vergelijking met het beleid tot nu toe:

• Bepaling van minimal residual disease (MRD) en moleculaire respons worden een essentieel onderdeel van de behandeling van ALL; hiertoe dient o.a. 6x een beenmergmonster van 5 ml per courier te worden opgestuurd naar Laboratorium SKION-DCOG, Levyweg 299, 2545 CJ Den Haag (tel: 070-3674545) in speciale blauwe enveloppen met instructies.
• Voor intrathecale profylaxe c.q. behandeling van CZS-aantasting wordt dexamethason 4 mg toegevoegd aan de MTX.
• Voor asparaginase wordt gebruik gemaakt van de gepegyleerde vorm, die eens per 14 dagen wordt toegediend.
• Er wordt meer systematisch gebruik gemaakt van G-CSF om de duur van neutropenie, en daarmee het infectierisico en mogelijk de mucositis, te reduceren. Indicatie is leuko’s <0,5x10⁹/l totdat leuko’s weer >1x10⁹/l zijn.

Schematisch:

Hier volgt een korte beschrijving van de fases van de behandeling. Voor meer gedetailleerde informatie wordt verwezen naar het originele HOVON 100 protocol op de HOVON-site.

A. Adolescenten en jonge volwassenen tot 40 jaar

1. Prefase:
   • prednison 2 x 30 mg/m²/d x 7,
     met of zonder clofarabine, startdosis 20 mg/m²/d x5 (1-uur infuus), op basis van tolerantie in het fase II-deel te reduceren tot 15 mg/m²/d of op te hogen tot 30 mg/m²/d.
2. Remissie-inductie: kuur van 3 weken, startend op dag 8, bestaande uit:
   • prednison 40 mg/m²/d in 3 giften x 21,
   • vincristine/wk x 3,
   • daunorubicine/wk week 2 en 3 (niet week 1 i.v.m. mogelijke toxiciteit van eerder gegeven clofarabine) en
   • PEG-asparaginase 1000IU/m² op dag 8 en dag 21.
   G-CSF wordt toegevoegd om regeneratie van beenmerg te bevorderen.
3. Twee consolidatiekuren (A en B).
   De eerste (A) bevat:
   • 6-thioguanine oraal gedurende 3 weken in combinatie met
   • VP16 1x p.wk. IV en AraC 2 x 30 mg/m²/d SC gedurende de eerste 2 dagen van de week.
   Hoofdbestanddeel van de tweede (B) zijn twee kuren (tussenpauze van 2 weken) met hoge dosis MTX (5000 mg/m² met leucovorin rescue); verdere bestanddelen zijn:
   • prednison gedurende een week,
   • 6-mercaptopurine gedurende 3 weken, en
   • vincristine wekelijks.
4. Patiënten die gerandomiseerd werden voor clofarabine in de prefase, krijgen een 'tussenkuur', ook consolidatie genoemd, met dezelfde dosis clofarabine als in de prefase gedurende 5 dagen.
5. Twee intensiveringen (I-A en I-B).
   De eerste kuur is analoog aan de remissie-inductiekuur met vervanging van prednison door dexamethason (10 mg/d gedurende 2 weken), vincristine door vinblastine en daunorubicine door adriamycine; opnieuw wordt 2x PEG-asparaginase toegediend.
   I-B is gelijk aan consolidatie A.
6. Patiënten die in aanmerking komen voor alloSCT worden getransplanteerd na de intensiveringen.
7. Interfase A en B:
   twee gelijke kuren met een tussenpauze van 4 weken, tevens identiek aan consolidatie-kuur B, met o.a. hoge dosis MTX.
8. Patiënten met meningeale aantasting bij diagnose, en die niet in aanmerking komen voor SCT, ondergaan in deze fase schedelbestraling 24 Cy.
9. Hierop volgt een intensivering die identiek is aan de remissie-inductiekuur maar met 3x wekelijks daunorubicine 30 mg/m² i.p.v. 2x 40 mg/m²/d.
10. Na de intensieve chemotherapie volgt een onderhoudsfase, die loopt tot twee jaar na diagnose. Zij bestaat uit:
    • dagelijks 6-mercaptopurine 75 mg/m² en
    • wekelijks methotrexate 25 mg/m². De doseringen worden aangepast aan het leukocytengetal en de transaminasen.
    Het eerste jaar, van 4 weken na het begin van de onderhoudsbehandeling af, wordt de 6-mercaptipurine en MTX maandelijks gedurende één week onderbroken voor reïnductie met prednison en vincristine.

De CZS-profylaxe met MTX en dexamethason i.t. start bij diagnose en beslaat in het totaal 15 injecties, eindigend een jaar na het begin van de onderhoudsfase. Bij CZS-aantasting bij diagnose, dus voor CZS-therapie, worden er in de beginfase drie MTX-injecties extra gegeven tot op het eind van de interfase, wanneer CZS-bestraling 24 Gy in 16 dagen plaats vindt.

B. Patiënten tussen 40 en 70 jaar

1. Prefase: identiek aan A.
2. Remissie-inductie I: i.t.t. het Groningse schema wordt adriamycine slechts 2x gegeven (wegens de mogelijke impact van de eerdere clofarabine) en dit om de week; i.t.t. het jongerenschema wordt in deze fase geen asparaginase gegeven.
3. Consolidatie I: komt overeen met de 'oude' pre-iductie.
4. Patiënten die gerandomiseerd werden voor clofarabine in de prefase, krijgen een 'tussenkuur', ook consolidatie genoemd, met dezelfde dosis clofarabine als in de prefase gedurende 5 dagen.
5. Remissie-inductie II: het standaard Groningse inductieschema, nu weer met 3x adriamycine, weliswaar op wekelijkse basis.
6. Consolidatie II: komt overeen met de oude consolidatiekuur waarin evenwel natief asparaginase vervangen wordt door 2x PEG –Asparaginase, tussenpauze 2 weken.
7. Patiënten die in aanmerking komen voor alloSCT worden getransplanteerd na de intensiveringen.
8. Patiënten met meningeale aantasting bij diagnose, en die niet in aanmerking komen voor SCT, kunnen in deze fase schedelbestraling 24 Cy ondergaan.
9. Na de intensieve chemotherapie volgt een onderhoudsfase, die loopt tot twee jaar na diagnose. Zij bestaat uit dagelijks 6-mercaptopurine 75 mg/m² en wekelijks methotrexate 25 mg/m². De doseringen worden aangepast aan het leukocytengetal en de transaminasen. Het eerste jaar, van 4 weken na het begin van de onderhoudsbehandeling af, wordt de 6-mercaptipurine en MTX maandelijks gedurende één week onderbroken voor reïnductie met prednison en vincristine. De intensiveringen, die in het Groningse schema gegeven werden tijdens de maintenancetherapie, worden hier weggelaten.

Recidief ALL

Prognose van ALL die niet reageert op of recidiveert na intensieve remissie-inductie is zeer somber en hangt vooral af van de duur van de remissie, m.n. of de onderhoudsbehandeling wel of niet reeds beëindigd is.

• Patiënten komen in aanmerking voor participatie in lopende studies met experimentele behandeling;
• Buiten studieprotocol:
  • recidief >6 mnd na beëindigen van onderhoudsbehandeling: reïnductie als bij diagnose of volgens het Groningse schema;
  • recidief tijdens onderhoudsbehandeling: AML-type kuur, vb intermediate dose AraC met idarubicine of high-dose AraC.
• Enige kans op lange overleving is een alloSCT; het blijkt dat het lang niet altijd haalbaar is om een voldoende duurzame tweede remissie te bereiken, die SCT mogelijk maakt

PM. Anthracyclines kunnen probleem vormen t.g.v. snel bereiken van maximaal toegestane cumulatieve dosering. Meestal is er nog ruimte voor één anthracycline-bevattende kuur.

Literatuur

• Boissel, N., Auclerc, M.F., Lheritier, V., et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRAILLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol. 2003; 21: 774-780.
• Capizzi, R.L., Poole, M., Cooper, M.R., et al. Treatment of poor risk acute leukemia with sequential high-dose AraC and asparaginase. Blood 1984, 63, 694-700.
• Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12000 randomised patients. Lancer 1996, 347, 1783-8.
• Daenen, S., Imhoff, G.W. van, Berg, E. van den, et al. Improved outcome of adult acute lymphoblastic leukaemia by moderately intensified chemotherapy which includes a 'pre-induction' course for rapid tumour reduction: preliminary results on 66 patients. Brit J Haematol 1998, 100, 273-82.
• Daenen, S., van Imhoff, G.W., de Wolf, J.T., Vellenga, E., Berg- Ruiter, E. van den, Kluin-Nelemans, H.C. A 'pre-induction course' with non-cross-reacting cytostatic drugs for rapid tumour load reduction improves outcome in adult acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2007,138, 275-7.
• DeAngelo, D.J., Dahlberg, S., Silverman, L.B., et al. A Multicenter Phase II Study Using a Dose Intensified Pediatric Regimen in Adults with Untreated Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007, 110, Abstract 587.
• De Bont, J.M., van der Holt, B., Dekker, A.W., van der Does-van den Berg, A., Sonneveld, P., Pieters, R. Significant differences in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated on pediatric versus adult ALL protocols. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2003, 102, Abstract 102.
• Dutch Childhood Oncology Group, te Loo, D.M., Kamps, W.A., Does-van den Berg, A. van der, Wering, E.R. van, Graaf, S.S. de. Prognostic significance of blasts in the cerebrospinal fluid without pleiocytosis or a traumatic lumbar puncture in children with acute lymphoblastic leukemia: experience of the Dutch Childhood Oncology Group. J Clin Oncol. 2006 May 20;24(15):2332-6.
• Gokbuget, N., Hoelzer, D., Arnold, R., et al. Treatment of adult ALL according to protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL). Hematol Oncol Clin North Am 2000, 14, 1307-15, ix.
• Haaxma-Reiche, H., Daenen, S. Acute ymphoblastic leukemia in adults: results of intraventricular maintenance chemotherapy for central nervous system prophylaxis and treatment. Eur J Cancer Clin Oncol 1988, 24, 615-20.
• Huguet, F., Leguay, T., Raffoux, E., et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol 2009, 27, 911-8.
• Sallan, S.E. Myths and lessons from the Adult/Pediatric Interface in acute lymphoblastic leukaemia. American Society of Hematology 48th annual meeting Education Program Book, Orlando, Florida, 2006, 128-132.
• Thomas, D.A., Faderl, S., Cortes, J., et al: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with Hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 2004, 103, 4396-407.