Acute leukemie: diagnostiek en algemene maatregelen van behandeling

Datum laatste herziening: 23-03-2011

Diagnostisch onderzoek

Bij opname/diagnose

• Bij lichamelijk onderzoek^* speciaal aandacht voor petechiën en hematomen, lymfadenopathie, splenomegalie, gingivahypertrofie, testisvergroting (m.n. bij ALL), koorts, infectiehaarden w.o. anale regio, hoofdpijn en neurologische uitval;
• bloedbeeld^* en differentiatie met cytochemische kleuringen;
  PM. overweeg leukocytenconcentraat (LC) bij diepe leukocytopenie om circulerende blasten te detecteren.
• bloedgroep, rhesusfactor;
• Voor allotransplantatie screening: genetische bloedgroeptypering (lab BIBO).
• nier- en leverfunctie^**, albumine^**, urinezuur, bloedsuiker^**;
  evt. kreatinine clearance;
• stollingsscreening met AT en D-dimeren;
• urinesediment;
• CRP^***;
• 'groot beenmerg': cristabiopsie en -aspiraat met immunofenotypering (kan ook op bloed bij voldoende circulerende blasten), chromosomaal onderzoek, moleculaire diagnostiek en invriezen van cellen (voor PCR, c.q. real-time PCR en voor evt. aanvullend onderzoek en research); bij leuko's > 5x10⁹/l ook invriezen bloed (5 heparinebuizen); verder vragen voor parelsnoerproject.
  PM. voor immunofenotypering op bloed of beenmerg: tel 55544 of via 13033;
• SDD-kweken (= keel en feces)^*** en neus^#, vagina^#, urine^#;
• HLA-typering van patiënt en naaste familie (bij patiënt < 65 jaar);
• CMV-serologie (LA IgG en IgM) en EBV-serologie (VCA IgG en IgM);
  Hepatitis B en C serologie, HIV;
  Bij verdenking op actieve CMV- of EBV-infectie: kwantitatieve PCR
• X-thorax; X-sinus;
• consult Mondheelkunde (behalve bij edentaat);
• bij afwijkingen X-sinus: consult KNO;
• bij alle ALL, c.q. lymfoblastaire lymfomen, en bij AML als er neurologische afwijkingen zijn: consult Neurologie voor diagnostische en/of therapeurische lumbaalpunctie, met achterlaten van MTX (bij ALL) of AraC (bij AML);
  PM: op indicatie vraagt neuroloog EMG en beeldvormend onderzoek aan.
• 1 buis spijtserum voor serumarchief.

Tijdens aplastische fase

Bovengenoemde onderzoeken herhalen:

Algemene therapeutische maatregelen

1. Inbrengen centrale veneuze lijn (subclaviacatheter met of zonder cuff),
   let op adequate stolling (Tr > 30x10⁹/l, geen DIS, PT en APTT normaal),
   controle X-thorax min. 1 uur na inbrengen;
2. hydratie: standaard 2 liter NaCl 0,9% of glucose-zout per 24 uur, op indicatie één of meer liters extra; per liter
   • 60 ml Na-bicarbonaat 8,4%;
   • 5 mg furosemide;
   • 20 ml KCl, behalve bij slechte nierfunctie en gevaar voor tumorlysissyndroom;
3. Allopurinol 100-300 mg dd p.o. tot voldoende reductie van tumor load; aanpassen bij gestoorde nierfunctie!; bij nierfunctiestoornissen en hoog urinezuur rasburicase overwegen.
   bij allergie voor allopurinol, indien profylacticum echt nodig is: Desuric 100 mg dd; of rasburicase (Fasturtec®);
   De producent adviseert rasburicase 0,20 mg/kg IV gedurende (max.) 7 dagen. De ervaring leert dat een eenmalige gift van 0,05 – 0,10 mg/kg meestal voldoende is;
4. antiemetica:
   • ondansetron (zofran®) 2 x 8 mg dd i.v. of p.o.;
   • bij onvoldoende effect:
     • metoclopramide 20 mg 2-3x dd;
     • chloorpromazine 12,5 mg 2x dd;
5. antibiotische profylaxe: SDD;
   • ciproxin 2 dd 500 mg of co-trimoxazol 3 dd 960 mg of colistine 4 dd 200 mg en
   • fungizone 4 dd 5 ml/500 mg of fluconazol 1 dd 150 mg of ander azole;
   Onderdeel van de profylaxe is bloedafname voor galactomannanbepaling 1-2 x per week, evt extra bij (persisterende) koorts en klinische verdenking schimmelinfectie.
6. vrouwen in fertiele leeftijd: Primolut 5 – 10 mg dd;
7. bij hoge dosis cytarabine ≥ 1000 mg/12 h: hypromellose oogdruppels;
   bij onvoldoende effect: decadron oogdruppels;
8. bij leuko's > 100x10⁹/l :
   • schedelbestraling 2x 2 Gy;
   • (methylprednison);
   • m.n. bij symptomatologie van leukostase: leukaferese;
   PM oogfundus en bloedgassen (let op: vals lage pO₂ door consumptie O₂ in vitro);
9. geen suppositoria, niet rectaal temperaturen;
10. trombocytentransfusies (zie ook 'Richtlijnen voor transfusie'):
    • profylaxe indien Tr <10x10⁹/l : trombocytenconcentraat (TC) 5 E
      recovery bepalen een uur later;
    • bij verhoogd risico (vb na inbrengen geneesmiddelenexantheem en na Ommaya-reservoir): profylaxe indien Tr <20x10⁹/l;
    • voor geplande ingreep:
      • implantatie Ommaya-reservoir: Tr > 70x10⁹/l;
      • BAL, inbrengen centrale lijn, LP: Tr > 30x10⁹/l;
    • rondom stamcelaferese en SC-transplantatie: bestraalde bloedproducten;
    • indien HLA-antistoffen of plaatjesspecifieke antistoffen: single-donor (SD)-TC van gematchte donor (overleg BIBO en Bloedbank);
    • therapeutisch bij bloedingen: 5 E TC, incidenteel 10 E TC;
11. bij ernstige, niet-infectieuze diarree: loperamide 4 mg, bij elke volgende diarree 2 mg extra, max. 4-6 x dd;
12. bij pijn:
    • geen paracetamol, geen prostaglandinesyntheseremmers (kunnen koorts maskeren);
    • tramadol 3-4 x dd 50-100 mg;
13. bij hevige mucositis en slikproblemen: morfine 20-80 mg dd continu intraveneus via pomp of fentanylpleisters (12.5-25 mg);
14. voeding: tijdens aplasie bacterie-arm, w.o. geen rauwkost, geen ongeschild of beschadigd fruit, alleen vers eten, geen peper (aspergillus!); geen kraanwater;
    bij onvoldoende voeding: TPN; ook bij TPN zo mogelijk wat per os bijvoeden (zou o.a. translocatie van bacteriën uit de darm en derhalve risico op infectie verminderen);
15. geen bloemen;
    
16. isolatiekamer:
    • alle neutropene patiënten komen in aanmerking, in volgorde van voorrang: allogene SCT, primaire behandeling acute leukemie (AML > ALL), ATG-behandeling, autologe SCT, recidief acute leukemie; behandeling in isolatiekamer is echter niet obligaat.
    • patiënten blijven in de isolatiekamer voor de volle aplasieduur; indien dit (om bijv. psychologische redenen) niet haalbaar is, overplaatsen naar niet-isolatiekamer.

Specifieke problemen

Koorts

Definitie: axillaire temperatuur ≥38,5° C of gedurende 24 uur ≥38° C

• bloedkweken, twee veneus met 20 min. tussenpauze en één uit elk lumen van centrale lijnen; bij persisterende koorts onder antibiotica, herhalen dag 3 en 7;
• kweek van urine, sputum en verdachte infectieuze foci;
• X-thorax, X-sinus;
• X-thorax herhalen bij persisterende koorts, minimaal om de dag;
• bij mucositis of vesikels: kweek op Gly-medium voor HSV, analyse CMV-infectie (serologie, PCR, evt. oesofagoscopie);
• bij huidafwijkingen: consult Dermatologie, op indicatie biopsie en kweek;
• bij persisterende koorts na 4 dagen: HR-CT van longen, ook en vooral als er geen radiologische afwijkingen zijn; evt extra galactomannanspiegel (zie boven);
• bij verdenking schimmelinfectie: bloederig 'sputum' (bloedprop) niet alleen voor kweek maar ook voor PA;
• bij onbegrepen leverfunctiestoornissen: echo en/of CT lever en milt (hepato-splenische candidiasis/aspergillosis?);
• bij abdominale problemen: CT-scan (typhlitis?);
• bij verdenking gesystematiseerde virus- of schimmelinfectie: oogfundus.

Tumorlysissyndroom

Kenmerken

Bij massale lysis van maligne cellen, soms spontaan maar meestal o.i.v. therapie, kan er een acute stijging optreden van urinezuur, serumkalium en -fosfaat, leidend tot neerslaan van urinezuur en calciumfosfaat met obstructie van urinewegen en daling van serumcalcium. Dit kan fataal verlopende overvulling en hartritmestoornissen veroorzaken, vooral bij reeds vooraf bestaande nierfunctiestoornissen (dehydratie, hyperuricemie, tumorspecifieke factoren, ...).
Een verhoogd risico op cellysissyndroom treedt vooral op bij:

• lymfoblastaire maligniteiten, i.e. ALL, T-lymfoblastaire lymfomen en Burkitt-lymfoom;
• soms AML, m.n bij zeer hoge tumorload;
• NHL, PLL en CLL met leuko’s > 30 x 10⁹/l, m.n. bij behandeling met anti-CD20, anti-CD52, of purine-analoga als fludarabine

Behandeling

• Cytostatische therapie zo mogelijk pas starten na correctie van nierfunctie.
• Indien kreatinine niet normaliseert, overleggen met ICB en afdeling Nefrologie voor evt. start van de behandeling aan de dialyse.
• M.n. bij eerste gift corticosteroïden zeer voorzichtig doseren.
• Allopurinol 300 mg dd, evt. aanpassen aan nierfunctie, of rasburicase.
• Hyperhydratie met voldoende toevoer van Na⁺ en Cl^-, en gedoseerd alkaliniseren onder controle van diurese, gewicht, tensie en pH van urine (> 7 en < 7,5); PM door te sterk alkaliniseren kristalliseren calciumfosfaat en xanthine uit.
• ≥ 3 L NaCl 0,9% of glucose-zout, per liter 40 ml NaHCO₃ en 5 mg furosemide.
• Geen kaliumsuppletie (behalve bij bewezen hypokaliëmie).

Diagnose acute leukemie

Diagnose wordt gesteld op basis van de beenmergcytologie en cytochemische kleuringen, in combinatie met bloedbeeld, beenmerghistologie (m.n. bij dry tap), immunofenotypering en chromosomaal onderzoek

Voor subtypering van acute myeloïde leukemie (AML) wordt de WHO-classificatie gebruikt. De FAB-indeling wordt als verouderd beschouwd en wordt hier alleen zijdelings vermeld, o.a. om eventueel oude studies te kunnen plaatsen.

WHO-classificatie

Voor de diagnose AML zijn 20% blasten^# in bloed of beenmerg voldoende (zodat de entiteit MDS, type RAEB-t, uit de FAB-classificatie vervalt); bij >50% erytropoiese wordt het aantal blasten geteld binnen de 'niet-erytroïde' component; voor subtypering wordt rekening gehouden met de bekende prognostische parameters, in de eerste plaats chromosoomafwijkingen, en vervolgens tekenen van dysplasie en eerder cytostaticagebruik; voor de resterende AML's blijft een soort FAB-classificatie over:

• AML met cytogenetische afwijkingen:
  AML met t(8;21)(q22;q22), met t(15;17)(q22;q11-12), met inv(16)
  of t(16;16)(p13;q22), of met breukpunt in het MLL-gen op chrom 11q23;
• AML met dysplasie in minimaal twee cellijnen:
  met of zonder (bekende) voorafgaande MDS;
• AML/MDS t.g.v. eerdere chemotherapie:
  • na eerdere alkyleerders, leidt meestal tot 3q-, -5, -7, +8, +21, e.a.;
  • na eerdere epipodophyllotoxines en anthracyclines, leidend tot vnl. breekpunten in 11q23, soms tot t(8;21), t(15;17) of inv(16);
  • overige (vb na cisplatinum);
• overige:
  • M0 of AML met minimale differentiatie;
  • M1 of AML zonder uitrijping;
  • M2 of AML met uitrijping;
  • M4 of acute myelomonocytenleukemie;
  • M5 of acute monocytenleukemie;
  • M6 of acute erytroïde leukemie;
  • M7 of acute megakaryocytenleukemie;
  • Acute basofiele leukemie;
  • Acute panmyelose met myelofibrose;
  • Acute bifenotypische leukemie: blasten met co-expressie van zowel myeloïde als lymfatische merkers.

^# Bij de beelden met de gunstige recurrent cytogenetic afwijkingen uit de eerste groep – t(8;21), t(15;17) of inv(16) – wordt bij elk % blasten, ook <20% de diagnose AML gesteld.

PM. Naast genoemde afwijkingen zijn er nog vele andere en complexe chromosomale afwijkingen met ongunstige prognose. Daarnaast worden er meer en meer genmutaties bekend die eveneens prognostische betekenis hebben, waaronder nucleophosmin (NPM) vnl. bij patiënten zonder chromosomale afwijkingen, mutaties in CKIT bij t(8;21) en inv(16) en mutaties in CEPBA.

Schema myeloïde antigene markers zoals opgesteld door laboratorium immunologie van het Erasmus MC

FAB-classificatie

De belangrijkste verschillen met de WHO zijn dat de FAB uitsluitend gebaseerd is op morfologie en immunofenotypering en dat voor de diagnose AML ≥30% myeloïde blasten (>3% peroxidase positief, Auerstaafjes) nodig zijn. Zoals gemeld ontstaat daardoor een aparte groep van patiënten met 20 tot 30% blasten, geduid als MDS, sybtype RAEB-t.

Voor de acute lymfatische leukemie (ALL)) is de immunofenotypering van primordiaal belang. De oude indeling in L1 tot L3 op basis van het morfologisch aspect van de blasten wordt niet meer gebruikt. De WHO-indeling volgt de immunologische indeling met B- en T-celfenotype; er wordt weinig onderscheid gemaakt tussen ALL en lymfoblastair lymfoom:

• precursor B-ALL en
• precursor T-ALL.

N.B.: ALL met matuur B-celfenotype (de oude 'L3') valt onder het Burkitt lymfoom/leukemie en wordt als zeer agressief type non-Hodgkin lymfoom behandeld.

Op basis van immunofenotypering wordt ALL verder onderverdeeld, wat vooral voor B-lineage ALL prognostische betekenis kan hebben (onrijper is ongunstiger):

• B-lineage ALL: CD19⁺CD22^+/-CD34^+/-CD117^-TdT⁺HLA-DR⁺;
  • Pro-B-cel ALL: geen bijkomende B-celmarkers aanwezig;
  • Common ALL (cALL): CD10⁺ (vroeger 'CALLA', common ALL antigen), CD20^+/-;
  • Pre-B ALL: CD20⁺, cytoplasmatische µ⁺;
• T-lineage ALL: CD2⁺CD7⁺cCD3⁺CD34^+/-CD117^-TdT⁺;
  • Pro-T ALL: HLA-DR⁺;
  • immature thymocyt: CD5⁺;
  • common thymocyt: CD5⁺CD1⁺CD4⁺CD8⁺;
  • mature thymocyt: CD3⁺CD5⁺ en CD4⁺ of CD8⁺;

Vaak is er bij ALL co-expressie van myeloïde merkers, m.n. CD13 en/of CD33, of lymfatische merkers als CD4 of CD19 bij AML, i.e. bifenotypische AL. Zeldzaam is een dubbelleukemie, opgebouwd uit twee klonen, een myeloïde en een lymfatische, of een B-lineage en een T-lineage kloon.

Lymfatische differentiatie antigene markers B/T-cel maligniteiten, volgens laboratorium immunologie Erasmus MC

Literatuur

• Appelbaum, F.R. Molecular diagnosis and clinical decisions in adult acute leukemia. Semin Hematol 1999, 36, 401-10.
• Bennett, J.M., Catovsky, D., Daniel M-T., et al. Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakayocyte lineage (M7). A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 1985, 103, 460-2.
• Bennett, J.M., Catovsky, D., Daniel M-T., et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. French-American-British (FAB) Co-operative Group. Brit J Haematol 1976, 33, 451-8.
• Biondi, A., Rambaldi, A. Molecular diagnosis and monitoring of acute myeloid leukemia. Leuk Res 1996, 20, 801-7.
• Dongen, J.J.M. van, Adriaansen, H.J. en Hooikaas, H. Immunophenotyping of leukemias and non-Hodgkin lymphomas. Immunologic markers and their CD codes. 1991.
• Falini, B., Mecucci, C., Tiacci, E., et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with normal karyotype. N Engl J Med 2005, 352, 354-66.
• Jeha, S. Tumor lysis syndrome. Semin Hematol 2001, 38 suppl 10, 4-8.
• Mrozek, K., Heinonen, K., Bloomfield, C.D. Prognostic value of cytogenetic findings in adults with acute myeloid leukemia. Int J Hematol 2000, 72, 261-7.
• Patte, C., Sakiroglu, C., Ansoborlo. S. et al. Urate-oxidase in the prevention and treatment of metabolic complications in patients with B-cell lymphoma and leukemia, treated in the Societe Francaise dÓncologie Pediatrique LMB89 protocol. Ann Oncol 2000, 13, 789-95.
• Valk, P.J., Verhaak, R.G., Beijen, M.A., et al. Prognostically useful gene-expression profiles in acute myeloid leukemia. N Eng J Med 2004, 350, 1617-28.
• Veer, M.B. van 't, en Bolhuis, R.L.H. Immunologic phenotype of leukaemias and lymphomas. 1991.
• World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting – Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999, 17, 3835-49.
• Zie ook: Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman, eds. IARC Press Lyon, 2001, 75-108.