Behandeling en preventie van infecties

Datum laatste herziening: 16-06-2010

Profylaxe en behandeling van infecties bij neutropenie

Enkele uitgangspunten van de behandeling:

Antibiotische profylaxe, uitgangspunten

Selectieve darmdecontaminatie (SDD), primair gericht op de preventie van Gramnegatieve infecties en gisteninfecties, bij:

• klinische patiënten met (naar verwachting) reversibele neutropenie, d.w.z. leuko's <1x 10⁹/l en/of granulo's <0,5x 10⁹/l, langer dan één week aanhoudend;
• neutropeniepatiënten die erg vatbaar blijken voor infecties en die recidiverend koorts hebben, ook bij kortere neutropenie (vb poliklinische CHOP-kuren) of irreversibele neutropenie (vb aplastische anemie);
• geselecteerde patiëntengroepen met ziektebeelden met bekende hoge infectievatbaarheid, vb HCL;
• verhoogde infectievatbaarheid, zelfs bij afwezigheid van neutropenie: GVHD, vooral bij behandeling met corticosteroïden.
  
  PM: indien orale profylaxe niet mogelijk is, vb wegens mucositis, wordt in de klinische setting IV profylaxe gegeven

Aangepaste profylaxe, d.w.z. waarin de principes van de SDD niet integraal kunnen worden toegepast, bij:

• bepaalde patiëntengroepen waarbij m.n. Grampositieve infecties een (bijkomend) groot risico vormen: ernstige mucositis t.g.v. cytostatica, M. Kahler, CLL, allogene SCT;
• patiënten met risico op Pneumocystis jiroveci (vroeger carinii): allogene SCT, aplastische anemie, behandeling met purine-analoga, langdurig hooggedoseerde corticosteroïden of alemtuzumab.

Antivirale profylaxe voor:

• preventie van H. zoster bij autologe (3 maanden) en allogene (1 jaar) SCT;
• soms preventie van recidiverende H. simplex;
• preventie van DNA-virussen bij behandeling met alemtuzumab of purine-analoga;
• pre-emptief bij reactivatie van CMV bij allogene SCT, alemtuzumab.

Zie ook Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme.

De verschillende behandelingsmodaliteiten en chemotherapieschema's met de daarbij passende SDD- of profylaxeschema’s zijn verwerkt in onderstaande tabel.

Interventietherapie bij koorts, algemeen

• Axillaire temperatuur ≥38,5° C, of gedurende 24 uur >38° C, die niet kan verklaard worden als drug fever of transfusiereactie, is indicatie voor empirische start met intraveneuze breed-spectrum antibiotica.
  PM. Bij corticosteroïdengebruik laagdrempelig starten, vb >38° C, omdat temperatuur gedrukt wordt.
• Voor poliklinische patiënten met koorts is een verhoogde IL-8 in het serum een goede indicator voor de noodzaak van empirische antibiotische behandeling: als de IL-8 bij presentatie of 12-24 uur later <60 ng/l bedraagt, is een expectatief beleid verantwoord.
• Bij respons wordt de behandeling voortgezet tot de patiënt 5 dagen tempvrij is (i.e. <37.5°C) als de neutropenie persisteert, of 2 dagen tempvrij als regeneratie plaats vindt; respons treedt op binnen 3 tot 5 dagen.
• Tijdens systemische therapie wordt de orale 'profylaxe' (SDD) voortgezet met het doel resistentievorming tegen antibiotica in het bacteriereservoir in de darm te voorkomen; IV profylaxe wordt wel onderbroken voor de duur van de systemische behandeling.
• Bij persisterende koorts wordt de interventie uitgebreid op basis van klinische en microbiologische bevindingen; in principe wordt snel gestart met antischimmeltherapie, i.e. na 4-5 dagen koorts of eerder als er pulmonale afwijkingen gezien worden bij beeldvormend onderzoek, c.q. galactomannantest.
  PM neutropene patiënten die indicatie hebben voor antischimmeltherapie, worden in principe geïncludeerd in de ZonMW-studie, waarin de waarde van spiegelmetingen van voriconazol voor de behandeling van schimmelinfecties wordt onderzocht. Onderdeel hiervan is een goede diagnostiek door middel van metingen van o.a. galactomannan en HR-CT van de thorax.
• Ook bij uitbreiding van de therapie, vb met teicoplanin/vancomycine bij lijninfectie, wordt een eenmaal gestarte behandeling met breed-spectrum antibiotica gecontinueerd tot 7 dagen, m.n. als een mogelijke menginfectie niet is uitgesloten.
• Er is geen indicatie voor behandeling op empirische gronden met glycopeptiden (vancomycine en teicoplanin); wel indicatie voor deze middelen zijn: infectie met coagulase-negatieve stafylococcen of corynebacteriën, klinische infectie van centrale lijn.
• De empirische behandeling kan worden aangepast aan de resultaten van de kweken en voortschrijdend klinisch inzicht in de oorzaken van de koorts/infectie. Bedenk echter dat er mogelijk andere, (nog) niet geïsoleerde verwekkers terzelfdertijd kunnen optreden.

Selectieve darmdecontaminatie (SDD): uitvoering

Starten bij opname.

Inventarisatiekweken:

• bij opname: feces, keel, neus (m.n. carrier voor S. aureus), urine, vagina
• 2x per week herhalen tot kweken schoon zijn, daarna 1x per week feces- en keelkweek voor de duur van de neutropenie

Empirische behandeling van febriele neutropenie

1. Bij allergie voor penicillinederivaten: ceftazidime (Fortum^®) 3x 2 gr dd IV.
2. Bij (ernstige verdenking op) infectie met Pseudomonas aeruginosa: combinatietherapie, d.w.z. Tazocin combineren met tobramycine 3-4 mg/kg dd (= 240-320 mg in één gift), aanpassing aan spiegels, of ciprofloxacin 2x dd 750 mg IV.
3. Alternatief voor Tazocin: meropenem (Meronem) 3x 2 gr dd IV.
4. Patiënt waarbij tijdens piperacilline/tazobactam gebruik een indicatie optreedt voor Teicoplanin: 7-daagse kuur piperacilline/tazobactam afmaken (mogelijkheid van menginfectie); onafhankelijk hiervan teicoplanin geven volgens 5).
5. Bij infectie van katheters met dubbel lumen infusie van antibiotica over wisselende lumina.
6. Bij infectie met Gramnegatieven, S aureus of candida: zo mogelijk lijn verwijderen.
7. Duur van teicoplaninbehandeling bij geïnfecteerde lijn of trombus hangt af van omstandigheden en moet soms doorgezet worden voor de duur van de aplasie. Bij persisterende koorts moet evenwel regelmatig (een eerste keer na 7 dagen) worden geëvalueerd in hoeverre er nog steeds sprake is van infectie en of de teicoplanin niet kan worden gestaakt.
8. Bij abdominale infectie of infectie van de mondbodem: overweeg metronidazol (Flagyl) 3x 500 mg dd IV.
9. Pneumocystis jiroveci (carinii):
   Co-trimoxazol 90-120 mg/kg/d, verdeeld over 3 giften, x 14; i.v.m. vochtbelasting evt. deels IV, deels oraal
   + prednison 1 mg/kg/d x 10, daarna taperen.
   Alternatieven bij intolerantie voor of geen respons op co-trimoxazol:
   • Clindamycine 3x 600 mg dd IV (of 4x 300-450 mg dd p.o.
   • Trimetoprim 3x 5 mg/kg/d p.o.
     + dapsone 100 mg/d p.o.
   • (pentamidine 4 mg/kg/d IV x 14, toxisch)
10. Antischimmeltherapie: in principe wordt snel gestart met antischimmeltherapie, i.e. na 4-5 dagen koorts, of eerder, als er pulmonale afwijkingen gezien worden bij beeldvormend onderzoek.

Antischimmeltherapie

Richtlijnen voor de praktijk

De belangrijkste bovengenoemde systemische antischimmelmedicijnen kunnen ingedeeld worden in drie klassen: polyenen, waartoe amphoterine en zijn lipideformuleringen behoren, (tri-)azolen en echinocandines, m.n. caspofungin en anidulafungin. De keuze voor behandeling is afhankelijk van:

• het risico op invasieve fungusinfectie (IFI), bewezen (proven), vermoedelijk (probable) of mogelijk (possible)
• de verwekker
• type van antischimmelprofylaxe, m.n. of en, zo ja, welk azole gebruikt is
• (in zekere mate ook) de prijs

Vaak is het moeilijk een IFI te bewijzen en wordt gestart met antischimmeltherapie op empirische gronden, nl persisterende koorts ondanks breed-spectrum antibacteriële middelen. In principe moet de beslissing tot wel of niet starten van antischimmeltherapie tegenwoordig gebaseerd worden op hardere criteria, nl HR-CT en galactomannantest, d.w.z. 'pre-emptieve' behandeling (zie algoritme).

Gezien het (potentiële) gevaar van een schimmelinfectie bij de neutropene patiënt wordt in principe gestart met IV oplading om snel een therapeutische spiegel te bereiken en zeker te zijn van optimale penetratie in de infectiehaard. Na enkele dagen wordt, indien mogelijk, overgestapt op orale behandeling, mede om de kosten te drukken.

Waar mogelijk, wordt de patiënt geïncludeerd in de ZonMW-studie naar de waarde van spiegelmetingen van voriconazol bij de behandeling van IFI's.

1. Indien geen profylaxe, oraal fungizone (niet geresorbeerd) of fluconazol (beperkt spectrum)
   en
   • onbekende verwekker maar ernstige verdenking (= proven of probable IFI, vb radiologische afwijkingen in de longen): voriconazol eerste keuze
   • cerebrale schimmelinfectie: Ambisome, in overleg evt in combinatie met voriconazol
   • systemische infectie met gevoelige candidasoort, i.e. Candida albicans of C parapsilosis: fluconazol (zo niet: voriconazol, zie boven)
   • mucormycose: abelcet, tweede keuze: posaconazol
   • fusaria, Scedosporium apiospermim: voriconazol of posaconazol
     PM: mucormycose is harde indicatie voor chirurgisch ingrijpen
2. Indien profylaxe met andere azolen (itraconazol, voriconazol, posaconazol)
   en
   • vermoedelijk 'mould'-infectie: abelcet voorkeur boven caspofungin
   • vermoedelijk gisteninfectie: caspofungin of abelcet
   PM. als verwekker toch gevoelig blijkt voor azolen, in tweede instantie alsnog (oraal) azole.
3. Indien IV profylaxe met lage dosis amphotericine B ('ampho light')
   Als onder A. en B.; lage dosis AmphoB lijkt niet te leiden tot resistentievorming, therapeutische dosering amphoB blijft mogelijk
4. Aanpassingen bij isoleren van verwekker, onvoldoende effect of intolerantie
   • bij bekende verwekker wordt het beleid evident aangepast volgens het bekende gevoeligheidspatroon
   • bij onvoldoende effect wordt het gegeven middel vervangen door een middel uit een andere klasse; combineren van middelen uit twee verschillende klassen is mogelijk en wordt meer en meer toegepast, ondanks afwezigheid van wetenschappelijke onderbouwing en kosten
   • bij intolerantie of ernstige bijwerkingen wordt het gegeven middel eveneens vervangen door een middel uit een andere klasse

Algoritme bij verdenking schimmelinfectie, m.n. pulmonaal

Indeling schimmelinfecties volgens de Pauw et al.

(Clin Infect Dis 2008; 46: 1813-21.)

Criteria voor bewezen invasieve schimmelinfectie

Criteria voor bewezen (proven) invasieve schimmelinfectie (met uitzondering van endemische mycoses):*

* Er is een aparte indeling voor endemische mycoses, die echter in onze contreien nauwelijks voorkomen.

Criteria voor waarschijnlijke invasieve schimmelinfectie

Criteria voor waarschijnlijke (probable) invasieve schimmelinfectie (met uitzondering van endemische mycoses):*

Factoren bij de gastheer:

• Recente geschiedenis van neutropenie (<0.5×10⁹/l gedurende minstens 10 dagen) in tijd samenhangend met het begin van de ziekte
• Ontvanger van een allogene stamceltransplantatie
• Langdurig corticosteroïdgebruik >0.3 mg/kg/d prednisone (of equivalent) ged. >3 weken (uitz. patiënten met allergische broncho-pulmonale aspergillose)
• Behandeling met T-celimmunosuppressiva als cyclosporine, TNF-α blockers, monoclonale antistoffen (vb alemtuzumab) of purine-analoga de laatste 90 dagen
• Erfelijke vormen van ernstige immunodeficiëntie (als chronische granulomateuze ziekte of severe combined immunodeficiency)

Klinische criteria:

• Schimmelinfectie van de onderste luchtwegen; aanwezigheid van minstens één van volgende 3 tekens op CT-scan:
  • dense, welomschreven laesie(s) met of zonder halo-sign
  • luchtsikkel (air-crescent sign)
  • holte.
• Tracheobronchitis; tracheobronchiale ulceratie, nodus, pseudomembraan, plaque of korst, zichtbaar bij bronchoscopie
• Sinusinfectie; beeldvorming toont sinusitis plus minstens één van volgende 3 tekens:
  • acute gelocaliseerde pijn (eventueel uitstralend naar het oog)
  • nasaal ulcus met zwarte korst
  • uitbreiding van de paranasale sinus door bot, vb in de orbita.
• CNS-infectie; eéén van de volgende 2 tekens:
  • focale laesies bij beeldvorming
  • meningeale aankleuring op MRI of CT
• Gedissemineerde candidiasis; minstens één van volgende 2 beelden, na een episode van candidemie in de voorbije 2 weken:
  • kleine, schietschijfachtige abcessen (bull's-eye lesions) in lever of milt
  • progressieve exudaten in de retina bij ophthalmologisch onderzoek.

Mycologische criteria:

• Directe testen (cytologie, directe microscopie of kweek); schimmel in sputum, BAL-vloeistof, bronchiale brush of sinusaspiraat, aangetoond door één van volgende:
  • aanwezigheid van schimmelfragmenten passend bij filamenteuze schimmels
  • positieve kweek voor schimmel (vb Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes of Scedosporium species).
• Indirect testen (detectie van antigeen of celwandonderdelen)
  • Aspergillose: galactomannanantigeen gedetecteerd in plasma, serum, BAL-vloeistof of liquor
  • Invasieve fungusinfectie, anders dan cryptococcose en zygomycoses: β-D-glucan gedetecteerd in serum

* Er is een aparte indeling voor endemische mycoses, die echter in onze contreien nauwelijks voorkomen.

IL-8 risico-indeling voor poliklinische patiënt met koorts en neutropenie

Behandelingsprotocol

Standaard IV antibiotica: Tazocin 3 dd 4,5 gram iv
Orale antibiotica: Augmentin 3 dd 625 mg + 2 dd 500 mg ciprofloxacin

Referenties

• van der Waaij D. The colonisation resistance of the digestive tract in experimental animals and its consequences for infection prevention, acquisition of new bacteria and the prevention of spread of bacteria between cage mates. In: New Criteria for antimicrobial therapy: maintenance of digestive tract colonisation resistance. Eds Van der Waaij D, Verhoef J; Excerpta Medica ICS477, Amsterdam-Oxford; 43-53.
• Donnelly JP, Maschmeyer G, Daenen S. Selective oral antimicrobial prophylaxis for the prevention of infection in acute leukaemia – ciprofloxacin versus co-trimoxazole plus colistin. The EORTC Gnotobiotic Project Group. Eur J Cancer 1992; 28A: 873-8.
• Erjavec Z, de Vries-Hospres HG, Laseur M et al. A prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of empirical teicoplanin in febrile neutropenia with persistent fever after imipenem monotherapy. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 843-9.
• Oude Nijhuis C, Kamps WA, Daenen SM et al. Feasibility of withholding antibiotics in selected febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol. 2005; 23: 7437-44.
• Herbrecht R, Denning R, Patterson DW et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408-15.
• Maertens J, Theunissen K, Verhoef G et al. Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy inneutropenic patient sat high risk for fungal infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis 2005; 41: 1242-50.
• De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46: 1813-21.