Myelodysplastisch syndroom
Datum laatste herziening: 28-05-2009
Kenmerken
Myelodysplastisch syndroom (MDS) is gekenmerkt door cytopenie en dysplasie van één of meerdere cellijnen in het bloed:
- anemie van het macrocytaire type met anisocytose, poikilocytose en andere morfologische afwijkingen van de erytrocyten;
- granulocytopenie met hypogranulatie, pseudo-Pelgervormen, soms reuzenstaven, hypergranulatie;
- trombocytopenie met reuzentrombo's (i.e. ter grootte van erytrocyt of in meerderheid meer dan halve grootte van erytrocyt) en ontkorreling.
I.t.t. tot de cytopenie in het bloed is het beenmerg meestal te celrijk. Fibrosering kan optreden. Bijkomende moeilijkheid is dat vele morfologische kenmerken van dysplasie kunnen voorkomen bij andere aandoeningen of door gebruik van medicamenten, m.n. cytostatica. Voor het stellen van de diagnose is dus nodig dat er geen aanwijsbare andere pathologie is. De tegenstelling tussen de cytopenie van het bloed en de celrijkdom van het beenmerg is een uiting van inefficiënte hematopoiese en toegenomen geprogrammeerde celdood in het beenmerg. In het bloed treedt echter normaliter bij MDS geen verhoogde afbraak van cellen op.
MDS heeft een heterogene presentatie en beloop. Soms is het beloop zeer chronisch met weinig klachten maar meestal zijn er klachten van anemie of van recidiverende infecties, een gevolg van functionele stoornissen van de granulocyten. Vele patiënten zijn transfusieafhankelijk. MDS komt vooral voor op hogere leeftijd maar kan ook bij jongeren optreden.
MDS bestaat uit een aantal klonale ziekten (of diverse stadia van één ziekte), vaak met typische chromosomale afwijkingen, te beschouwen als (pre-)maligne aandoening(en) met risico op evolutie naar AML. Behalve evolutie naar AML is de verhoogde infectievatbaarheid een frequente oorzaak van verkorte overleving. Formeel dient men te proberen onderscheid te maken tussen een 'echte' MDS en een vroeg stadium van AML, omdat dit implicaties kan hebben voor de behandeling. Enigszins arbitrair kan men stellen dat een MDS die in minder dan 6 maanden evolueert naar AML, klaarblijkelijk van het begin af een AML was.
Diagnose en classificatie
Volgens de oude richtlijnen (FAB-classificatie) wordt de diagnose gesteld bij (niet anderszins te verklaren) cytopenie van ten minste 1 cellijn, met dysplasie in beenmerg of bloed in ten minste 2 cellijnen en minder dan 30% blasten in beenmerg of bloed. Volgens de nieuwe WHO-indeling 2001 is sprake van AML bij >20% blasten, waardoor de entiteit RAEB-t in de WHO-classificatie vervalt. Een andere zinvolle verandering in de WHO-indeling is de afsplitsing van de CMML, die nu ondergebracht wordt in de 'nieuwe' groep van myelodysplastische/myeloproliferatieve syndromen. Inmiddels is de WHO 2001-indeling vervangen door de WHO 2008-indeling. Hieronder staan de diagnostische criteria voor MDS volgens de WHO 2008-indeling.
Minimale diagnostische criteria voor MDS volgens de nieuwe WHO 2008-indeling
A-criteria: beide aanwezig:
- aanhoudende cytopenie in een of meer lijn(en) (anemie, neutropenie en/of trombopenie);
- uitsluiten van andere (niet)-hematopoietische ziekte als primaire oorzaak cytopenie/dysplasie.
B-criteria: minstens één aanwezig:
- dyserytropoiese en/of dysgranulopoiese en/of dysmegakaryopoiese in ten minste 10% van de cellen van een cellijn en/of >15% ringsideroblasten (ijzerkleuring);
- 5-19% blasten in het beenmerg of 2-19% blasten in het bloed;
- karakteristieke chromosomale afwijkingen (conventionele karyotypering/FISH);
Co-criteria: patiënten die voldoen aan A, maar niet aan B met typische kenmerken (bijvoorbeeld macrocytaire transfusieafhankelijke anemie):
- afwijkend fenotype van erytroide/myeloide cellen in het BM met duidelijke aanwijzingen voor een monoklonale populatie vastgesteld met flowcytometrie;
- duidelijke moleculaire aanwijzingen voor een monoklonale celpopulatie vastgesteld met HUMARA-assay, of puntmutatie-analyse (bv RAS-mutaties);
- aanhoudende en duidelijk afgenomen kolonievormende capaciteit van BM of circulerende progenitorcellen, vastgesteld met CFU-assay.
WHO-classificatie 2008 myelodysplastische syndromen (MDS)
| Type | Bloedbeeld | Beenmerg |
|---|
| RCUD |
|---|
Refractaire cytopenie(en) met unilineaire dysplasie
RA=refractaire anemie
RT=refractaire trombopenie
RN=refractaire neutropenie | cytopenie (1-2 reeksen)
geen of slechts enkele blasten (<1%) | dysplasie (≥ 10%) in één reeks
<5% blasten
<15% ringsideroblasten |
| RARS |
|---|
| Refractaire anemie met ringsideroblasten | anemie, geen blasten (<1%) | ≥15% ringsideroblasten
dysplasie alleen in rode reeks
<5% blasten |
| RCMD |
|---|
Refractaire cytopenie met multilineage dysplasie
RCMD met ringsideroblasten | cytopenie(ën) in 1-3 reeksen
geen of slechts enkele blasten
geen Auerstaven
<1x109/l monocyten | dysplasie (≥ 10%) in >1 reeks
<5% blasten
geen Auerstaven
en ≥ 15% ringsideroblasten |
| RAEB-1 |
|---|
| Refractaire anemie met excess blasten-1 | cytopenie(ën) in 1-3 reeksen
<5% blasten,
geen Auerstaven,
<1x109/l monocyten | dysplasie (1-3 reeksen),
5-9% blasten,
geen Auerstaven |
| RAEB-2 |
|---|
| Refractaire anemie met excess blasten-2 | cytopenie(ën) in 1-3 reeksen
5-19% blasten,
en/of Auerstaven
<1x109/l monocyten | dysplasie (1-3 reeksen)
10-19% blasten
en/of Auerstaven |
| MDS-U |
|---|
| Myelodysplastisch syndroom -unclassified | cytopenieën,
geen of enkele blasten (≤1%)
geen Auerstaven | cytopenie(en) met <10% dysplasie in 1 of meer cellijnen met een cytogenetische afwijking passend bij MDS
<5% blasten |
| MDS-geassocieerd met een geïsoleerde del(5q) |
|---|
|
| anemie, meestal met normaal of verhoogd aantal trombocyten
geen of enkele blasten (≤1%) | dysmegakaryopoiese (hypolobulaire megakaryocyten)
< 5% blasten
geen Auerstaven
geïsoleerde del(5q) cytogenetische afwijking |
| ICUS (voorlopige entiteit) |
|---|
| Idiopathic Cytopenia of Undetermined Significance | aanhoudende cytopenie (>6maanden) in 1 of meer reeksen, voldoet niet aan minimale diagnostische criteria voor MDS, kan niet verklaard worden door een andere hematologische aandoening |
|
Myelodysplastisch/myeloproliferatief syndroom
| Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) | aanhoudende monocytose in bloed >1 x 109/l
<20% blasten in bloed (betreft: myeloblasten, monoblasten, promonocyten) | geen Philadelphia chromosoom of BCR-ABL
geen translocatie met PDGFRA of PDGFRB
<20% blasten
dysplasie in 1 of meer reeksen (bij onvoldoende dysplasie kan clonale cytogenetische afwijking of monocytose > 3 maanden volstaan) |
| Atypische chronische myeloïde leukemie (aCML) | leucocytose (≥13 x 109 /l) met toegenomen aantal (>10%) myeloïde voorlopers
geen basofilie (<2%)
geen monocytose (<10%)
<20% blasten | prominente dysgranulopoiese
geen Philadelphia chromosoom of BCR-ABL
geen translocatie met PDGFRA of PDGFRB
hypercellulair beenmerg met granulocytaire proliferatie en granulocytaire dysplasie, eventueel met dysplasie in erytroïde en megakaryocytaire reeksen
<20% blasten |
| Juveniele myelomonocytaire leukemie | monocytose >1x109/l,
blasten <20%,
2 of meer van volgende criteria:
- HbF verhoogd voor leeftijd
- Myeloide voorstadia
- leucocyten >10 x 109/l
- clonale chromosoom-afwijking
- GM-CSF overgevoeligheid van myeloïde progenitor cellen in vitro
| <20% blasten
geen Philadelphia chromosoom of BCR-ABL |
| Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm, unclassifiable |
|
|
'Oude' FAB-classificatie
| Type | % blasten bloed | % blasten beenmerg | % ring sideroblasten | monocyten bloed | dysplasie |
|---|
| RA | <2 | <5 | <15 | niet ↑ | + |
| RARS | <2 | <5 | >15 | niet ↑ | + |
| RAEB | 2-4 | 5-20 | variabel | niet ↑ | + |
| CMML | 2-4 | <20* | variabel | >1x109/l | + |
| RAEB-t | ≥5** | 20-30** | variabel | variabel | + |
* myeloblasten, monoblasten en promonocyten
** bij Auerstaafjes indeling in RAEB-t, ongeacht aantal blasten in bloed en/of beenmerg |
IPSS prognostische score voor MDS
| Score |
|---|
| Variabele | 0 | 0.5 | 1 | 1.5 | 2 |
|---|
| BM blasten % | <5 | 5-10 | – | 11-20 | 21-30 |
| Karyotype* | goed | intermed | slecht |
|
|
| Cytopenie** | 0/1 | 2/3 |
|
|
|
* goed: normaal, -Y, del(5q), del(20q); slecht: complex (≥3 afw.) of afw. chrom. 7; intermediair: alle andere afwijkingen.
** aantal betrokken cellijnen. |
Overleving voor IPSS risicogroepen
| Mediane overleving (jaren) |
|---|
| IPSS | 0 | 0,5-1 | 1,5-2 | >2 |
|---|
| Risico | Laag | Intermediate-laag | Intermediate-hoog | Hoog |
|---|
| Alle leeftijden | 5.7 | 3.5 | 1.2 | 0.4 |
| ≤60 | 11.8 | 5.2 | 1.8 | 0.3 |
| >60 | 4.8 | 2.7 | 1.1 | 0.5 |
| ≤70 | 9.0 | 4.4 | 1.3 | 0.4 |
| >70 | 3.9 | 2.4 | 1.2 | 0.4 |
WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System for MDS) prognostische score voor MDS
| Score |
|---|
| Variabele | 0 | 1 | 2 | 3 |
|---|
| WHO-categorie | RA, RARS,5q- | RCMD, RCMD-RS | RAEB-1 | RAEB-2 |
| Karyotype* | goed | intermed | slecht |
|
| Transfusie behoefte** | geen | wel |
|
|
* goed: normaal, -Y, del(5q), del(20q); slecht: complex (≥3 afw.) of afw. chrom. 7; intermediair: alle andere afwijkingen.
** Transfusiebehoefte is gedefineerd als tenminste 1 RBC transfusie elke 8 weken over een periode van 4 maanden. |
Overleving voor WPSS risicogroepen
|
| Very low
Score=0 | Low
Score=1 | Intermed
Score=2 | High
Score=3,4 | Very high
Score=5,6 |
Median OS
(maanden) | 140 | 66 | 48 | 26 | 9 |
| Risiko van progressie naar AML | 3% | 14% | 33% | 54% | 84% |
Zoals boven vermeld wordt de prognose niet alleen bepaald door het risico op progressie naar AML (hoger bij stijgend percentage blasten en toenemend aantal betrokken cellijnen) maar ook door complicaties van de slecht functionerende granulocyten en trombocyten, i.e. infecties en bloedingen.
Onderzoek
- Anamnese: speciale aandacht voor voorgeschiedenis (eerdere maligniteiten, radiotherapie of chemotherapie), blootstelling aan toxische stoffen, recente infecties, bloedingsneiging.
- Transfusie voorgeschiedenis.
- Volledig bloedbeeld inclusief handmatige dif, MCV, reticulocyten, vitamine B12, foliumzuur, ferritine, TSH, LDH.
- Beenmergcytologie, histologie en cytogenetica, moleculaire diagnostiek (m.n. JAK2 (bij myeloproliferatieve afwijkingen), PDGF-Rβ (bij CMML), evt. beenmergkweek (indien cytogenetica negatief). Bij beenmergonderzoek ijzerkleuring aanvragen.
- Voor patiënten die in aanmerking komen voor intensieve therapie: zie onder Behandeling van acute myeloïde leukemie.
- Bij jonge patiënten met hypoplastische MDS: HLA-DR15.
- Eventueel: electronenmicroscopie en invriezen van cellen.
Behandeling
Er is geen goede behandeling voor MDS. Wel suggereert het duidelijke verschil in overleving tussen IPSS low en low-int versus int-high en high dat er verschillende pathogenetische mechanismen spelen die vragen om een separate aanpak. De keuze tussen de diverse opties is moeilijk en wordt, behalve door IPSS score, bepaald door de leeftijd van de patiënt, eventuele co-morbiditeit, het subtype MDS, het gestelde therapeutische doel en de snelheid van progressie van het ziektebeeld. Behandeling leidt in een deel der patiënten tot verbetering van het bloedbeeld maar niet alle behandelingen leiden ook tot verbetering van de overleving. De (aangepaste) IWG-criteria (Cheson et al, 2006) kunnen gebruikt worden om de respons te evalueren. Echter, in eerste instantie moet men zich afvragen of er een behandelindicatie is. Is deze er niet dan kan de patiënt poliklinisch geobserveerd worden. Is deze er wel, dan zijn er verschillende opties. Onderstaande figuur geeft de verschillende opties weer, ingedeeld naar leeftijd en risico groep volgens IPSS.
| Patiënten met een behandelindicatie |
|---|
| Leeftijd <65 | Leeftijd >65 |
|---|
| IPSS low, int-low | HOVON 89
Immunosuppressie (m.n. jonge patiënten [<60, HLA-DR15+]) (ATG + cyclosporine of cyclosporine + androgenen)
Als Epo <500 en transfusie <2 E/mnd: Epo, eventueel + G-CSF (m.n. RARS) | HOVON 89
Immunosuppressie (cyclosporine), eventueel in combinatie met androgenen
Als Epo <500 en transfusie <2 E/mnd: Epo, eventueel + G-CSF (m.n. RARS) |
|---|
| IPSS int-hi, high | Intensieve chemo + allogene HCT
Azacitidine (m.n. -7) | Azacitidine |
|---|
N.B.: MDS 5q-: Lenalidomide; CMML met translocatie van PDGF Rβ (t 5q33): Imatinib
Cave ijzerchelatie |
Laag risico MDS
De behandeling van low risk MDS is complex. Er zijn geen prospectief gerandomiseerde studies beschikbaar die kunnen dienen als leidraad.
- Binnenkort start de HOVON 89-studie die het effect van Lenalidomide (Revlimid) al dan niet in combinatie met EPO/G-CSF bij patiënten met laag risico MDS onderzoekt. Dit betreft een gerandomiseerde fase 2 studie. Zowel Lenalidomide als EPO/G-CSF worden hieronder uitgebreid besproken. We adviseren patiënten zoveel mogelijk te includeren in de HOVON 89-studie.
- Lenalidomide (zie Lenalidomide: artsenverklaring en Lenalidomide: bestelformulier) is aangetoond werkzaam te zijn laag risico MDS, in het bijzonder bij MDS met del(5q31). Dit betreft niet alleen het 5q- syndroom (met geïsoleerde deletie van chromosoom 5q) maar ook bij complexe chromosomale afwijkingen waarvan del(5q) een onderdeel is. In het laatste geval is het effect wel minder dan bij het klassieke 5q- syndroom. Bij MDS met 5q- kunnen ook de niet-erytroïde cellijnen herstellen en komen chromosomale remissies frequent voor. Wegens frequente leuko- en trombocytopenie, is de dagdosis 10 mg (dus lager dan bij multiple myeloom). De Lenalidomide 10 mg is wel continue gedoseerd, dus zonder stopweek.
- Immunosuppressieve therapie moet worden overwogen bij vooral jonge patiënten (< 65 jaar) met HLA-DR15. Dit betreft een behandeling zoals ook bij aplastische anemie gegeven wordt met ATG en Cyclosporine. Cyclosporine (=Neoral, 25 en 100 mg capsules) wordt gegeven in dag dosering van 5 mg/kg p.o. Dosering aanpassen aan kreatinine (bijv. bij kreatinine stijging van 30%, dosering verminderen met 25-50%). Hierbij wordt gestreeft naar Cyclosporine dalspiegels van: 165-330 µg/l.
- Anabolica tonen in grotere studies geen voordeel maar individuen met insufficiënte bloedproductie kunnen incidenteel baat hebben. Daarom kan ook bij patiënten ouder dan 65 jaar overwogen worden om combinatie therapie van Anabolica met Cyclosporine te proberen. Indien dit na 3 maanden niet het gewenste effect geeft moet deze behandeling weer gestopt worden. Men kan dan bijvoorbeeld geven: Danazol 2 dd 200-400 mg in combinatie met Cyclosporine 200-300 mg per dag po. Eventueel Oxymethalon 3-4 dd 25 mg (itt Oxymethalon wordt Danazol door de meeste verzekeringen wel vergoed).
- Erytropoiëtine (3x per week 10.000 IU of 1x per week 40.000 IE of Darbepoietine (Aranesp®) 150-300 μg per week of Epoëtine ß (Neorecormon®) 30 000 tot 60 000 IU per week) leidt soms tot significante Hb-stijging, vooral bij patiënten met low-risk MDS, lage endogene EPO-spiegel (<500 U/l) en geringe transfusiebehoefte (<2 transfusies per maand) (dus patiënten "die er het minste behoefte aan hebben"). Bij responders kunnen de Hb-schommelingen van bloedtransfusies voorkomen worden.
- Bij CMML waarbij de PDGF-Rβ betrokken is (5q33) moet Imatinib worden gegeven
- Uiteraard wordt altijd gestreefd naar maximaal palliatieve behandeling, d.w.z. op indicatie bloedtransfusie en profylactische of therapeutische antibiotica
Bij afwezigheid van respons (= minimale Hb stijging van 0.6 mmol/l) na 6 weken behandeling met EPO, kan G-CSF 2x per week 300 μg worden toegevoegd en alsnog leiden tot Hb-stijging. Indien binnen 3 maanden geen effect wordt gezien, de behandeling staken. De behandeling met EPO en G-CSF is niet prospectief gerandomiseerd getest.
Kans op succes met Epo/G-CSF (Blood: 1998:92:68)
| Punten | | Score | Respons % |
|---|
| Transfusiebehoefte < 2U/maand | 0 |
| 0 | 74% |
| Serum epo < 500 U/l | 0 |
| 1 | 23% |
| Transfusiebehoefte > 2U/l | 1 |
| 2 | 7% |
| Serum epo ≥ 500 U/l | 1 |
|
|
|
Hoog risico MDS
- Allogene hematopoietische cel transplantatie (HCT) is de enige curatieve behandeling. Gezien de TRM en de relatief gunstige prognose bij low risk MDS komen met name patiënten met IPSS score van int-hoog en hoog hiervoor in aanmerking. Echter bij jonge patiënten met cytogenetische afwijkingen en/of relevante cytopenieën kan men zeker allogene HCT overwegen. De 2-jaars overleving is 30 tot 50%; resultaten van RIST lijken vergelijkbaar met conventionele SCT. De optimale conditionering hangt af van leeftijd en het percentage blasten. Omdat de kans op persisterende aplasie bij MDS na een intensieve chemokuur aanzienlijk is, is het verstandig, bij afwezigheid van een familie-donor, vooraf de zoektocht naar een vrijwillige niet-verwante allogene donor te starten (MUD).
- Van 5-azacitidine (Vidaza) is in een prospectief gerandomiseerde studie aangetoond dat het overlevingsvoordeel geeft bij MDS met IPSS int-hoog en IPSS hoog risico (AZA001-studie). Azacitidine beïnvloed het methyleringspatroon van de behandelde cellen, waardoor bepaalde tumorsuppressor genen weer tot expressie komen. Om dit effect te bewerkstelligen is een aantal cel cycli nodig. Dit verklaart waarom het soms een aantal kuren duurt voordat effect gezien wordt. Belangrijk is om in die gevallen gewoon door te gaan met de behandeling. Azacitidine wordt sc toegediend in dosering van 75 mg/m2 gedurende 7 opeenvolgende dagen. Deze kuren worden elke 4 weken herhaald. Onze ervaring is dat zelden dosisaanpassingen nodig zijn en dat tenminste 6 cycli gegeven moeten worden, om de effectiviteit te kunnen beoordelen. Bij patiënten die responderen wordt de duur van de behandeling bepaald door progressie van de ziekte. Behalve lokale roodheid rond de injectie plaats, waar patiënten klinisch geen klachten van ervaren, zijn er nauwelijks bijwerkingen.
In de praktijk is het goed ook oog te hebben voor algemene maatregelen. Zoals SDD bij recidiverende infecties en 'ontijzering' bij ijzerstapeling t.g.v. transfusies, mits goede levensverwachting van patiënt. Bij voorkeur 'ontijzering' met desferal, eventueel orale ontijzeringspreparaten. Zie ook Hemochromatose en hemosiderose.
Literatuur
- Asano, Y., et al. Immunosuppressive therapy for patients with refractory anemia. Ann Hematol. 2001;80:634-8.
- Cheson, B.D., et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006;108:419-25.
- Cutler, C.S., et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004;104:579-585.
- Fenaux, P., et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncology. Published online 18 february 2009.
- Fuhler, G.M., et al. Reduced activation of protein kinase B, Rac, and F-actin polymerization contributes to an impairment of stromal cell derived factor-1 induced migration of CD34+ cells from patients with myelodysplasia. Blood. 2008;111:359-368.
- Greenberg, P. et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89:2079-88.
- Houwerzijl, E.J., et al. Increased peripheral platelet destruction and caspase-3 programmed cell death of bone marrow magakaryocytes in myelocysplastic patients. Blood. 2005;105:3472-3479.
- Houwerzijl, E.J., et al. Erythroid precursors from patients with low-risk myelodysplasia demonstrate ultrastructural features of enhanced autophagy of mitochondria. Leukemia. 2009. Epub jan 15.
- Jaffe, E.S., et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press: Lyon 2001.
- Hellström-Lindberg, E, et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndrome with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of life. Bt J Haematol 2003;120:1037-46.
- List, A., et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005;352:549-57.
- Malcovati L., et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2007;25:3503-3510.
- Molldrem, J.J., et al. Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure associated with myelodysplastic syndromes. Ann Intern Med 2002;137: 156-63.
- Sloand, E.M., et al. Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. JCO. 2008;26:2505-2511.
- Scott, B.L., et al. Myeloablative vs nonmyeloablative allogeneic transplantation for patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukaemia with multilineage dysplasia: a retrospective analysis. Leukemia. 2006;20:128-135.
- Steensma D.P and Bennett J.M. The myelodysplastic syndromes: Diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2006;81:104-130.
- Stone R.M. How I treat patients with Myelodysplastic syndromes. Blood. Epub. 21 april 2009.
- Witte, T. de, et al. Intensive chemotherapy followed by allogeneic or autologous stem cell transplantation for patients with myelodysplastic syndromes (MDSs) and acute myeloid leukemia following MDS. Blood 2001;98:2326-31.
- Zorat, F., et al. The clinical and biological effects of thalidomide in patients with myelodysplastic syndromes. British Journal of Haematology. 2001;115: 881-894.
