Chronische myeloide leukemie (CML)

Datum laatste herziening: 13-09-2010

Definitie

Myeloproliferatieve aandoening die ontstaat uit abnormale pluripotente beenmergstamcel en consequent geassocieerd is met het Philadelphia-chromosoom en/of BCR/ABL-fusiegen. Het ziektebeloop is bi- of trifasisch, zich initieel meestal presenterend met een indolente chronische fase, gevolgd door een geaccelereerde fase of blastencrise. Zonder deze cytogenetische afwijking is er geen sprake van CML.

Diagnose

• leukocytose; met name neutrofielen in diverse stadia van ontwikkeling;
• absolute basofilie;
• trombocytose;
• splenomegalie;
• t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL1 of variant translocatie met BCR/ABL1 betrokkenheid.

Onderzoek

• volledig bloedbeeld;
• beenmerg:
  • cytologie
  • histologie
  • cytogenetica
  • BCR-ABL1 kwantificering;
• bij dry tap cytogenetica op bloed, evt. in combinatie met FISH voor BCR/ABL;
• miltgrootte in cm onder ribbenboog (eventueel echo milt);
• urinezuur, LDH;
• HLA-typering (+ familie, indien patiënt <70 jaar);
• vaststellen Sokal- en Euro-Hasford-risicoscore (zie hieronder).

De Sokal risicoscore geeft informatie over de te verwachten respons. Aanvankelijk is deze score ontwikkeld voor de respons op chemotherapie, maar deze blijkt ook bruikbaar voor de respons op interferon-a (+ Ara-C), en inmiddels ook voor Imatinib-therapie. De score is gebaseerd op de leeftijd in jaren, percentage blasten in perifeer bloed, trombocytengetal en miltgrootte in cm palpabel onder de linker ribbenboog. Zie onderstaande berekening en de bijbehorende tabel, of gebruik de interactieve berekening.

Berekening Sokal score:

EXP {0,0116 * (Leeftijd - 43,4)) + 0,0345 * (Miltgrootte in cm onder de ribbenboog - 7,51) + 0,188 * [(trombo/700)² - 0,563] + 0,0887 * (% blasten in PB - 2,1)}

De Euro-Hasford risicoscore is te berekenen door de volgende variabelen: leeftijd, miltgrootte (in cm onde rbbg), trombocytengetal, bloed-blastenpercentage, bloed-basofielenpercentage en bloed-eosinofielenpercentage in te voeren op www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml_sco[...] .

Respons-definities

• Complete hematologische respons (CHR): normaal Hb en trombocyten (<450x10⁹/l), leukocyten <10x10⁹/l, differentiatie <1% onrijpe neutrofiele voorlopers (metamyelocyten, myelocyten); <5% basofielen, geen palpabele milt.
• Minimale cytogenetische respons: 66-95% Ph⁺ metafasen.
• Minor cytogenetische respons: nog 36-65% Ph⁺ metafasen.
• Partiële cytogenetische respons: 1-35% Ph⁺ metafasen.
• Complete cytogenetische respons (CCR): 100% normaal (minimaal 20 metafasen geanalyseerd).
• Major cytogenetische respons: complete + partial samen (<35% Ph⁺ metafasen)
• Moleculaire respons: uitgedrukt in n log reductie (kwantitatieve bepaling):
  • Partiële moleculaire respons: >1 log reductie.
  • Major moleculaire respons : ≥3 log reductie t.o.v. signaal bij diagnose, of ≤0.1% op de internationale schaal.
  • Complete moleculaire respons: ondetecteerbare signaal (detectieniveau >10^4-5)

Behandeling

Algemeen

• allopurinol;
• bloedtransfusies, bij eventueel voorgenomen allotraject: zie Transfusies en bloedgroepwisselingen;
• preventie trombo-embolieën: carbasalaatcalcium FNA (Ascal) indien trombocyten > 750 x 10⁹/l, zonder aanwijzingen voor hemorragische diathese;
• leukaferese: zie verderop;
• radiotherapie.

Specifiek

Trialverband

Voor alle nieuwe patiënten met een CML gaat de voorkeur uit naar behandeling in studieverband.

Buiten trialverband

1. Imatinib, startdosis 400 mg.
2. Allogene stamceltransplantatie overwegen bij presentatie CML in acceleratie of blastcrisis.
3. Voor de zeldzame patiënt voor wie kinaseblokkers (eerste/tweede generatie) niet geschikt zijn: Interferon-alfa in combinatie met hydroxyureum of Ara-C
4. Chemotherapie alleen

Er kan meteen met Imatinib gestart worden. Indien inductie met hydroxyureum wordt overwogen, volg dan de onderstaande richtlijnen.

Ad 1: Tyrosine kinase-blokkers Imatinib, Dasatinib en Nilotinib

Imatinib (Glivec) remt de tyrosine-kinase-activiteit welke geassocieerd is met de BCR-ABL translocatie. Het middel wordt oraal toegediend en heeft (vergeleken met de vroegere standaardbehandeling interferon-alfa) betrekkelijk weinig bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen tot nu toe zijn misselijkheid, spierkrampen, peri-orbitaal oedeem, perifeer en soms ernstig gegeneraliseerd oedeem (gewichtscontrole zinvol), hoofdpijn, vermoeidheid, gewrichtsklachten, rash, leverfunctiestoornissen, hypofosfatemie met bijkomend hoog PTH en laag osteocalcine. Rash kan behandeld worden met corticosteroidcrème. Circa 20-30% ontwikkelt graad 3-4 neutropenie; een minderheid (<20%) krijgt graad 3-4 trombocytopenie. Een milde anemie, welke reageert op erytropoetine treedt bij de meerderheid op.
Imatinib gaat met veel middelen een interactie aan, zie Interacties.

Dosering Imatinib en monitoren respons
Start met 1 maal per dag 400 mg (100 of 400 mg omhulde tabletten) tijdens de maaltijd. Het eerste jaar wordt het bloedbeeld intensief gecontroleerd, daarna kan het minder, zie tabel Richtlijn therapie en acties aan de hand van respons-metingen voor verder monitoringsbeleid. Beenmerg cytogenetica vanaf de start 3-maandelijks tot een complete cytogenetische respons is bereikt. Tijdens latere follow-up (blijvend) de volgende intervallen in acht nemen (Hughes et al., Blood 2006):

1. Klassieke cytogenetica moet verricht worden tot het bereiken van een complete cytogenetische respons, die bij voorkeur éénmaal bevestigd wordt. Nadien verrichten bij tekenen van progressie of onbegrepen cytopenie. NB: de betekenis van eventuele additionele chromosomale afwijkingen in de Ph-negatieve cloon, zoals +8, -7q en -Y (nog) is nog niet bekend en vormt waarschijnlijk geen voorbode van progressie richting MDS of AML Goldman, Blood 2007).
2. Driemaandelijks monitoren op moleculaire respons (bloed). Bij bereiken van een major moleculaire respons kan worden volstaan met monitoren eens per 4 maanden.
3. Telkenmale bepalen of beleid gecontinueerd kan worden (zelfde dosis Imatinib aanhouden), of beleid gewijzigd moet worden, waarbij meerdere opties mogelijk zijn (volgorde staat niet vast):
   1. Imatinib ophogen tot maximaal 800 mg dd, m.n. bij overexpressie van BCR-ABL (reduplicatie van het gen) of bij te lage bloedspiegel imatinib (zie verder).
   2. Tweede generatie tyrosine-kinase starten: Dasatinib (Sprycel) 1 x 100, bij onvoldoende respons eventueel ophogen tot 2 x 70 mg, of Nilotinib (Tasigna), 2 x 400 mg (= 2 capsules) 2 h na een maaltijd. De meeste mutaties die het BCR-ABL-gen ongevoelig maken voor imatinib, zijn wel gevoelig voor dasatinib en nilotinib.
   3. Allo-SCT traject in gang zetten.

Hieronder een aantal punten/richtlijnen (zie tabel Richtlijn therapie en acties aan de hand van respons-metingen):

• Hoewel sommige groepen pleiten voor een zo'n hoog mogelijke startdosis ivm sneller bereiken van een cytogenetische respons, zijn er nog geen data van een overlevingswinst en de kosten van deze hogere doses zijn aanzienlijk.
• Wanneer de moleculaire respons onvoldoende is, moet mutatieanalyse op het BCR-ABL transcript ingezet worden.
• Onvoldoende respons of onverwachte toxiciteit kunnen ook een gevolg zijn van te lage of te hoge serumspiegels, zie verder.
• De moeilijkste keuze is wanneer te besluiten tot een allo-traject of het geven van een 2^e generatie TK blokker. De mate van respons, dreiging van acceleratie, het in te schatten risico van de SCT en de leeftijd van de patiënt zullen hierbij leidend moeten zijn. Dit valt niet precies in een schema vast te leggen.

Richtlijn therapie en acties aan de hand van respons-metingen Guidelines HOVON Leukemie Werkgroep

Dosisaanpassing Imatinib bij cytopenie

• Als neutrofielen < 1.0x10⁹/l: stoppen; 2 weken wachten, als herstel, dan oorspronkelijke dosis hervatten; als wederom < 1.0x10⁹/l, hervatten met lagere dosis bij herstel granulo's > 1.5x10⁹/l
• Als trombocyten < 50x10⁹/l: stoppen, en hervatten bij herstel trombo > 75x10⁹/l.
• Als na een bovenvermelde aanpassing wederom neutropenie of trombocytopenie optreedt, Imatinib terugbrengen naar wederom lagere dosis.

Interacties
Imatinib werkt via cytochroom P450, daarom zijn dosisaanpassingen nodig bij gebruik van een reeks van belangrijke middelen.

• De werking van Imatinib wordt verminderd door dexamethason, anti-epileptica, rifampicine, H2-antagonisten, barbituraten, sintjanskruid.
• De werking van Imatinib wordt versterkt door ketoconazol, itraconazol, voriconazol, erythromycine, clarithromycine, grapefruit.
• Imatinib zal de werking van cyclosporine A en orale anticoagulantia kunnen beïnvloeden.
• Er is acuut leverfalen beschreven na inname van paracetamol, dus niet combineren.
• Alle patiënten die vanwege een hypothyreoidie Thyrax gebruiken, dienen deze medicatie bij de start van de Imatinib met de helft op te hogen. Controle na 2 weken, en verder Thyrax aanpassen op geleide van TSH.
• Voorzichtigheid is geboden bij decompensatio cordis en bij gebruik van anti-arrhythmica wegens mogelijke QT-verlenging.

Beleid bij onvoldoende respons of verlies van respons op Imatinib
Mogelijke oorzaken zijn optreden of uitselecteren van imatinib-ongevoelige mutaties in het BCR-ABL-gen of te lage bloedspiegels van imatinib, o.a. wegens interacties (zie vorige item).

Mutatie-analyse bij verlies van de respons op Imatinib
Het is raadzaam om bij verlies van respons te analyseren of, en zo ja welke mutaties zijn opgetreden. Bij vrijwel alle mutaties is het zinvol om over te gaan naar een tweede generatie kinase blokker. Alleen bij de T315I mutatie heeft dit geen zin en dient allo-SCT overwogen te worden. In sommige andere gevallen (zie hiervoor de literatuur) is het voldoende om de imatinib dosering op te hogen.

Dasatinib (Sprycel), tabletten van 20, 50 en 70 mg
Sinds april 2007 geregistreerd voor imatinib-resistente of intolerante CML. Geadviseerde dosis 1 x 100 per dag. Bij ontbrekende respons, waaronder niet responderende blastencrise, mag de dosering omhoog tot maximaal 2 x 100 mg. Omdat de ervaring met dasatinib korter dan met imatinib is, en de therapieduur tot nu toe nog niet erg lang is geweest, is de kennis van bijwerkingen nog incompleet. Hematologische bijwerkingen zijn frequent en meer uitgesproken dan bij imatinib 800 mg, vooral bij acceleratie en blastencrise. Verdere veelvoorkomende bijwerkingen zijn diarree (34% waarvan ernstig: 4%), vochtretentie (20-25%, ernstig bij circa 7% van de patiënten), waaronder pleurale effusie, ascites, longoedeem en pericardiaal oedeem, al of niet in combinatie met perifere oedemen. Pleuravocht wordt minder gezien bij een eenmaal daagse dan bij een tweemaal daagse inname. Sterke stijging transaminasen bij 5% (chronische fase) tot iets meer dan 10% (blastenfase). Voorbijgaande hypocalciëmie is zeer frequent (>50%).

Nilotinib (Tasigna), capsules van 200 mg
Opvolger van imatinib met activiteit tegen imatinib-ongevoelige mutaties. Zoals imatinib is de kinase-activiteit beperkt is tot BCR-ABL, PDGF en c-kit, i.t.t. dasatinib dat ook actief is tegen de src-familie. Of dit verschil klinisch relevant is, is echter niet duidelijk. Dosis is 2 x dd 400 mg (2 capsules), om de 12 uur. Nilotinib moet nuchter genomen worden, 2 uur na een maaltijd en één uur voor de volgende voedselinname. De meest voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag en jeuk, misselijkheid en diarree.

Meting bloedspiegel Imatinib
Behalve door een mutatie in het BCR-ABL-gen kan er ook sprake zijn van inadequate serumspiegels van imatinib als een patiënt niet volgens verwachting reageert op de behandeling. Novartis biedt de mogelijkheid imatinib in het bloed te bepalen in het zgn. Eutosprogramma. Voor Nederland gebeurt dit in het VU-Ziekenhuis o.l.v. Dr. Wilhelm en Prof. Dr. Ossenkoppele. Zie voor nadere informatie en formulieren:

• Aanvraagformulier voor Imatinib (Glivec®) plasmaspiegelbepaling
• EUTOS stickervel
• Farmacologische monitoring: Handleiding voor het insturen van plasmamonsters voor de bepaling van de imatinib plasmaspiegel

Indicaties spiegelmetingen:

1. te trage of onvoldoende responsen, zie Tabel richtlijnen;
2. verdenking op slechte compliance van de patiënt;
3. onverwachte bijwerkingen;
4. gebruik van co-medicatie die de imatinibspiegel kan beïnvloeden (zie Interacties).

PM: Omgekeerd kan imatinib de spiegels van genoemde medikamenten beïnvloeden.

Ad 2: Allogene stamceltransplantatie

Sinds de tyrosine kinase blokkers is allo-SCT voor de meesten niet meer de eerste keus. Heroverweeg allo-SCT als de patiënt zich presenteert in acceleratie of blastencrise, de respons op imatinib initieel onvoldoende is, en als er tijdens de therapie de T3151-mutatie ontstaat, óf wanneer er ernstige bijwerkingen zijn, óf tekenen van resistentie voor imatinib zijn en (eventueel) nieuwere tyrosine-kinaseremmers evenmin effectief zijn. Vooral bij patiënten met een high risk Sokal score dient men alert te blijven, aangezien slechts de helft op 1 jaar een complete cytogenetische respons zal bereiken (zie tabel Sokal score).

Voor de patiënten die een myelo-ablatieve conditionering zouden ondergaan kan er een risicoschatting betreffende de allogene stamceltransplantatie gemaakt worden aan de hand van de Gratwohl-index, welke overigens is gebaseerd op een cohort patiënten dat grotendeels een niet-T-cel gedepleteerd transplantaat heeft ontvangen na klassieke conditionering en niet behandeld is met Imatinib. Desalniettemin zij de resultaten vrijwel identiek binnen het cohort van de IBMTR (Baccarani et al, Blood 2006):

Relatie risicoscores en overleving na allogene beenmergtransplantatie bij 3142 patiënten met CML

Ad 3: Alfa-interferon al dan niet met extra Hydroxyureum

Alfa-interferon en chemotherapie, met name busulfan, zijn inmiddels derde- dan wel vierdelijns therapiemodaliteiten geworden voor CML.

Inductie en stabilisatie met Hydroxyureum tot leukocyten <5x10⁹/l. Nadien alfa-interferon 2a of 2b s.c. Beginnen met lage dosis (1.5 miljoen U, per 1-2 dagen op te hogen tot streefdosis van 3 miljoen U per dag gedurende 5 dagen per week, hetgeen even effectief is gebleken als veel hogere doses (Kluin-Nelemans). Een alternatief is wekelijks toe te dienen pegylated interferon; streef naar een weekdosis van 1-1.5 microgram/kg. PegIntron A is beschikbaar als spuiten van 50, 80, 100 en 120 microgram. Streef naar leukocyten tussen de 2-4x10⁹/l; geef zonodig lage doses hydroxyurea bij.

Dosisreductie of zelfs stoppen van de therapie is nodig voor alle late bijwerkingen, wanneer die ernstig (WHO-graad 3 of 4) zijn: beenmergdepressie, chronische moeheid, ernstig gewichtsverlies, neurotoxiciteit (kan sluipend beginnen en irreversibel zijn), depressie (risico op suïcide!), leverfunctiestoornissen, hypotensie en tachycardie, autoimmuunfenomenen (SLE, hypo- en hyperthyroïdie), microangiopathische hemolyse. Het duurt meestal minstens 6 maanden tot 1 jaar alvorens de eerste tekenen van cytogenetische conversie zichtbaar worden.

N.B.: alfa-interferon moet minstens 3 maanden voor een allo-SCT gestopt worden.

Ad 4: Chemotherapie alleen

Eerste keus: Hydroxyureum
Beenmergtoxiciteit van korte duur. Dosering 2 x daags 10-25 mg/kg per os op geleide van leukocytengetal. Streef naar leukocyten <5-10x10⁹/l. Gemiddeld zal het om een dagdosis van 1.5 tot 2 gram per dag gaan. De resorptie is echter zeer wisselend, vandaar het advies het middel in meerdere porties per dag in te laten nemen.

Tweede keus: Busulfan (Myleran)
Dit middel is minder effectief dan hydroxyureum en resulteert in een kortere overleving; dient bij voorkeur ook niet gebruikt te worden als allo-SCT overwogen wordt. Het werkt op een vroegere stamcel dan Hydroxyureum. Het effect treedt daardoor later op, en houdt ook langer aan. Het risico is overdosering met langdurige aplasie. Dosering 1 x per dag 0.1 mg/kg/dag per os gedurende maximaal 4-6 weken. Halveren bij dalen van de leukocyten, en stoppen bij leukocyten < 20 x 10⁹/l. Hervatten als de leukocyten na herstel weer stijgen.

Derde keus: Tioguanine
Meestal werd dit middel (Lanvis, tabletten 40 mg) gecombineerd met Busulfan. Als monotherapie is een individuele dosis nodig, verdeeld over 2 doses per dag. Begindosis meestal 2 x 100-200 mg per dag, nadien aanpassen aan leukocytengetal.

Radiotherapie
Indicatie: Zeer grote milt met pijn niet reagerend op chemotherapie of pijnlijke botlokalisaties (chloromen).

Leukaferese
Bij symptomen van leukostase (zeer zeldzaam bij CML) of priapisme. Meestal is hydroxyureum echter ook effectief in symptoombestrijding.

Beleid bij recidief CML na allo-SCT
Alle patiënten, die een allogene SCT hebben ondergaan, moeten het eerste jaar na SCT elke 3 maanden worden onderzocht op een recidief met behulp van chimerisme-onderzoek en semi-kwantitatieve analyse BCR-ABL. In het 2e en 3e jaar na SCT is halfjaarlijkse controle geïndiceerd. Nadien jaarlijks chimerisme en kwantitatieve bcr/abl analyse op bloed.
Bij een moleculair of cytogenetisch recidief: afhankelijk van de therapie voorafgaand aan de allo-SCT: donorlymfocyten infusie (zie daarvoor betreffende protocollen), tweede generatie tyrosine kinaseblokker (tenzij vóór de SCT al bewezen resistentie), lage dosis alfa-interferon.

Chronische myeloide leukemie blastencrise

Definitie acceleratie (WHO-criteria)

• meer dan 10-19% blasten in bloed of beenmerg;
• toename basofielen (>20%);
• persisterende trombocytopenie (<100 x 10⁹/l) niet-gerelateerd aan therapie, of persisterende trombocytose (>1000 x 10⁹/l) niet reagerend op therapie;
• toename splenomegalie en toename leucocyten, niet reagerend op therapie;
• additionele chromosomale afwijkingen (vooral iso 17, +8, 2^e t(9;22)).

Definitie blastencrise (WHO-criteria)

• 20% blasten in perifeer bloed of in beenmerg, óf
• extramedullaire lokalisatie, óf
• grote velden blasten in het beenmergbiopt

Onderzoek

• zie CML;
• cytogenetica herhalen;
• cytochemie van de blasten;
• celmerkertypering;
• lumbaal punctie/liquor onderzoek (indicatie: lymfatische blastencrise);
• zie verder Acute leukemie: diagnostiek en Immunofenotypering bij hematologische maligniteiten.

Behandeling

A. Myeloïde en andere niet-lymfatische blastencrisen:

Gebruikelijk is om jongere patiënten een AML behandeling aan te bieden in combinatie met een tyrosinekinase blokker, gevolgd door allogene stamceltransplantatie. In hoeverre dit imatinib (400 tot 600 mg) of dasatinib (2 x 70 mg) moet zijn is niet bekend. Gezien de uitermate slechte prognose moet men zich – bij het ontbreken van een donor en bij oudere patiënten – overigens afvragen of intensieve chemotherapie zoals bij AML gerechtvaardigd is. De kans op remissie is klein (20-25%), en de remissieduur en overleving bedragen slechts enkele maanden. Imatinib (600 mg uit studie-data) of dasatinib (2 x 70 mg) alléén geven ook tijdelijke responsen.

B. Lymfatische blastencrise:

Imatinib lijkt minder effectief dan dasatinib bij lymfatische blastencrise vergeleken met myeloïde blastencrise. Daarnaast is chemotherapie volgens een aangepaste ALL-behandeling vaak zinvol met een reële kans op remissie en terugkeer naar een tweede chronische fase. De mediane overleving is circa 12 maanden. Als een patiënt nog geen tyrosinekinase remmer heeft gehad, dient dit middel bij de inductie en maintenance toegevoegd te worden, zoals ook gebruikelijk is bij de behandeling van de Ph⁺ ALL (zie aldaar).
Bij het geven van de chemotherapie kan overwogen worden het consolidatieschema evt. achterwege te laten, maar wel wordt geadviseerd maintenance te geven met dagelijks 6-MP (50-150 mg per dag per os op geleide van leukocytengetal) en wekelijks MTX (15-25 mg eveneens op geleide van leukocytengetal) waaraan evt. nog hydroxyureum (15-25 mg/kg per dag per os) toegevoegd kan worden als de leukocyten te hoog worden.

N.B. Cave interactie allopurinol en mercaptopurine (dosering mercaptopurine minstens halveren).

Indien geen respons na 14 dagen: doses van hydroxyureum en mercaptopurine verdubbelen.
Indien respons: onderhoud met de 2 cytostatica in aangepaste dosering (b.v. 50%).

Literatuur

• Baccarani, M., Cortes, J., Pane, F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendateions of Euorpean LeukemiaNet. J.Clin.Oncol 2009;27:6041-51.
• Bonifazi, F., De Vivo, A., Rosti, G., Guilhot, F., Guilhot, J., Hehlmann, R., et al. Chronic myeloid leukemia and alpha-interferon. A study of complete cytogenetic responders. Blood 2001; 98:3074-3081.
• Bukowski, R.M., Tendler, C., Cutler, D., Rose, E., Laughlin, M.M., Statkevich. P. Treating cancer with PEG Intron: pharmacokinetic profile and dosing guidelines for an improved interferon-alpha-2b formulation. Cancer 2002; 95(2):389-396.
• Druker, B.J., Guilhot, F., O’Brien,S.G. et al. Five-year follow-up of patients receiving Imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006;355:2408-17.
• Goldman, J.M. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Blood 2007;110:2828-2837.
• Gratwohl, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. The Lancet 1998;352:1087-1091.
• Hasford, J., Pfirrmann, M., Hehlmann, R., Allan, N.C., Baccarani, M., Kluin-Nelemans, J.C., et al. A new prognostic score for the survival of patients with chronic myeloid leukemia. J Nat Cancer Inst 1998; 90:850-858.
• Hughes, T., Deininger, M., Hochhaus, A., et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 2006;108:28-37.
• Kluin-Nelemans, J.C., Buck, C., le Cessie, S. et al. Randomized comparison of low dose or high dose interferon-alfa in CML: prospective collaboration of 3 joint trials by MRC and HOVON groups. Blood 2004;103:4408-15.
• Lee, S.L. Chronic myelogenous leukaemia. A Review. Br J Haematol 2000;111:993-1009
• Ossenkoppele, G.J., Janssens, J.J.W.M., Posthuma, E.F.M., et al. Aanbevelingen voor de behandeling van chronische myeloide leukemie namens de HOVON Leukemie Werkgroep. Ned Tijdschr Hematol 2010;7:198-206.