Primaire myelofibrose

Datum laatste herziening: 09-10-2007

Primaire myelofibrose (PMF) is een clonale stamcelaandoening die gekenmerkt wordt door een progressieve anemie, leuko-erytroblastisch bloedbeeld, splenomegalie, progressie naar leukemie en voortijdige dood. Een clonale proliferatie van met name megakaryocyten leidt middels een abnormale cytokinerelease (TGF-beta, bFGF, PDGF) tot een beenmergstroma-reactie. Secundair hieraan ontstaat een polyclonale proliferatie van fibroblasten en osteoblasten met respectievelijk fibrose en botnieuwvorming. Naast PMF wordt onderscheid gemaakt in post-polycytemia vera-myelofibrose en post-essentiële-trombocytose-myelofibrose.

Diagnose: gereviseerde WHO-classificatie

De diagnose PMF wordt voornamelijk gesteld door uitsluiting van andere myeloproliferatieve aandoeningen en secundaire fibrose. Bij aanwezigheid van de JAK-2 mutatie (bij 50% van de patiënten met PMF) kan dit laatste achterwege gelaten worden.

Major criteria

1. Beenmerghistologie:megakaryocytaire hyperplasie en atypie, meestal gepaard gaande met reticuline en/of collageenfibrose; OF in afwezigheid van fibrose toegenomen beenmergcellulariteit, met name granulocytaire proliferatie en vaak afgenomen erytropoiese (pre-fibrotische celrijke fase).
2. Volgens de criteria polycytemia vera, chronische myeloïde leukemie, myelodysplasie en andere myeloïde maligniteiten uitgesloten.
3. Aanwezigheid clonale marker (JAK-2-mutatie; MPLW515L/K) of bij afwezigheid hiervan uitsluiten van fibrose secundair aan: auto-immuunziekte, chronische ontsteking, hairy cel leukemie of andere lymfoïde maligniteit, gemetastaseerde maligniteit, toxische beenmergbeschadiging (bestraling; benzeen).

Minor criteria

1. Leuko-erytroblastose
2. Verhoogd serum LDH
3. Anemie
4. Palpabele splenomegalie

De diagnose PMF kan gesteld worden als aan alle 3 major criteria en 2/4 minor criteria is voldaan.

Incidentie

Incidentie is 1/100.000 inwoners. Mediane leeftijd bij diagnose is 65 jaar, 22% < 56 jaar, 11% < 46 jaar.

Klinische presentatie

• Cytopenie: anemie, trombopenie.
• Wisselende mate van cachexie (moe, gewichtsverlies, nachtzweten, temperatuurverhoging) als gevolg van tumoractiviteit en hyperkatabole toestand.
• Extramedullaire hematopoiese (EMH): hepato-splenomegalie; EMH buiten lever/milt: longen (kortademigheid; pulmonale hypertensie), pleura (pleuravocht), peritoneum (ascites), ruggemerg (neurologische klachten).
• Myeloproliferatie: leukocytose (stasis), trombocytose (trombose, bloedingen).

Laboratorium bij diagnose

• Anemie (door ineffectieve erytropoiese, hypoplasie, fibrose, hypersplenisme)
• Traandruppelcellen
• Leukocyten hoog of laag
• Trombocyten hoog of laag
• Linksverschuiving granulocytaire cellen en normoblasten
• Verhoogd LDH
• Beenmergbiopt met karakteristieke fibrose en andere kenmerken behorende bij dit ziektebeeld. NB: toegenomen vervezeling komt ook bij vele andere aandoeningen voor, en is geen synoniem voor de diagnose primaire myelofibrose
• JAK-2-mutatie

Complicaties

• Portale hypertensie, met ascites, varicesbloedingen bij 7% van de patiënten.
• Miltinfarct (hypodense lesie op CT).
• Extramedullaire hematopoiese: lymfeklier, serosa oppervlak (pleuravocht, ascites), longen, tractus urogenitalis (hematurie), paraspinale en epidurale ruimte (myelum of wortelcompressie). Diagnose met behulp van technetium scan, MRI of biopt (cave bloeding).
• Ernstige bot/spierpijn, gewrichtspijn.

Prognose

• Mediane overleving: 4 jaar, spreiding 1 tot 30 jaar
• Prognostisch ongunstige factoren:
  • leeftijd > 60 jaar
  • hepatomegalie
  • gewichtsverlies
  • Hb < 6 mmol/l
  • leukocyten < 4 x 10⁹/l of > 30 x 10⁹/l
  • > 2% circulerende blasten
  • trombocyten < 150 x 10⁹/l
  • abnormaal, complex karyotype
  • mannelijk geslacht

Prognostische groepen (Tefferi et al)

Doodsoorzaken

• Infectie
• Trombo-embolische of hemorrhagische accidenten
• Hartfalen
• Leukemische ontaarding (20% in eerste 10 jaar)

Behandeling

Anemie

• Androgenen/androgeenachtigen: oxymetholon 2-3 mg/kg/dag/po; Danazol 2 dd 2 caps. van 200 mg.
• Thalidomide (50 mg/d/po) + prednisolon (1^e mnd 0,5 mg/kg/d/po, 2^e mnd 0,25 mg/kg/d/po, 3^e mnd 0,125 mg/kg/d/po) vanaf 4^e mnd alleen Thalidomide; bij 21 patiënten respons: 62% tav anemie, 75% tav trombopenie, 22% tav splenomegalie.
• Lenalidomide (10 mg/d/po): 68 patiënten, respons: 22% tav anemie, 33% tav splenomegalie, 50% tav trombopenie.

Extramedullaire hematopoise (EMH; excessieve myeloproliferatie (MP))

• Hydrea (500 mg/caps). Vooral effectief bij trombocytose en leukocytose; in mindere mate bij splenomegalie. Dosering: 1 - 3 gram/d. De voornaamste korte-termijn bijwerkingen zijn megaloblastaire anemie, leukopenie, stomatitis, been ulcera, acne, maagpijn en diarree, wat bij 11% van de patiënten leidt tot het staken van de medicatie.
• Melfalan (2 mg/tab), 3x/week 2 mg; respons na ca. 6-7 mnd bij 99 patiënten: met name leukocytose, trombocytose (86 en 93%), splenomegalie: 23% CR, 32% > 50% afname in grootte; anemie: 60% verbetering, 38% werd transfusie onafhankelijk; 3/8 afname fibrose; responsduur: 2-2,5 jaar.
• 2-Chlorodeoxyadenosine (2CDA=Cladribine; 5 mg/m²/dg/in 2 uur iv, 5 dagen achtereen): respons bij 14 postsplenectomie patiënten tav hepatomegalie 55%, trombocytose 50%, leukocytose 55%, anemie 40%, responsduur: 6 mnd. NB profylactische maatregelen nodig gericht op CDA-gerelateerde T cel immuniteiststoornissen.
• Thalidomide, prednisolon, Lenalidomide: zie bij anemie. Evenals bij het gebruik van Melfalan laat een deel van de patiënten bij de behandeling met Thalidomide en Lenalidomide een afname van de fibrose zien.
• Radiotherapie:
  • Milt: alleen indien operatie is gecontraïndiceerd. Respons op bestraling is goed maar aanzienlijke myelosuppressie. Bestraling (25-50 cGy/d, ged. 4-5 dagen) leidt in 95% tot verbetering van klachten en verkleining van de milt (gemiddeld 5 cm, cranio-caudaal) voor de duur van ca. 6 mnd. Bij 44% duidelijke cytopenieën, bij 26% langdurige ernstige cytopenie; bij de helft hiervan fatale sepsis of bloeding; de overall mortaliteit is 13% (Mesa et al, 2006).
  • Lever/buik: in verband met hepatomegalie, ascites.
  • Longen: in verband met EMH, pulmonale hypertensie.
  • Spinaal: in verband met EMH en compressie ruggenmerg.
  • Botpijn: veelal bij leukemische transformatie.

Splenectomie

(Zie ook Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme.)

Indicatie: Hydroxyureum-resistente symptomatische splenomegalie, ernstige portale hypertensie, progressieve transfusie afhankelijke anemie, systemische klachten/hyperkatabool syndroom (nachtzweten, vermagering, koorts).

• Ernstige trombocytopenie is uiting van ernst ziekte en doet weinig op splenectomie.
• Contra-indicatie splenectomie is trombocytose, (eerst corrigeren) en DIS.
• Operatieve mortaliteit en morbiditeit zijn hoog: 9% en 31% (bloedingen 15%, infectie 9%, trombose 7%). Preoperatieve trombocytopenie (< 50) en normo/hypocellulariteit van het beenmerg zijn prognostisch ongunstige factoren.
• Langdurige remissie (6-12 mnd) bij hypermetabool syndroom (67% van de patiënten), transfusie-afhankelijke anemie (23%), portale hypertensie (50%) en trombocytopenie (0%).
• Postsplenectomie hepatomegalie, trombocytose of leukemische ontaarding: 16%, 22% en 16%. De leukemische ontaarding heeft geen effect op de levensverwachting.

Hypermetabolisme

Symptomen: krachteloosheid, extreme moeheid, nachtzweten, gewichtsverlies, koorts: prednisolon 10-20 mg/dag en/of hydroxyureum 500-1000 mg/dag.

Allogene Tx

Indicatie: hoog risico patiënt < 65 jaar. Resultaten bij 104 patiënten: 7 jrs overleving 61%; dag 100 mortaliteit: 13%.

Literatuur

• Cervantes, F. et al. Danazol treatment of idiopathic myelofibrosis with severe anemia. Haematologica 2000; 85: 595-599.
• Faoro, L.N. et al. Long term analysis of the palliative benefit of 2-chlorodeoxyadenosine for myelofibrosis with myeloid metaplasia. Eur J Haematol 2005; 74: 117-120.
• Mesa, R.A. et al. Durable responses to Thalidomide-based drug therapy for myelofibrosis with myeloid metaplasia. Mayo cli Proc 2004; 79: 883-889.
• Mesa, R.A. et al. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: disease overview and non-transplant treatment options. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 495-517.
• Kerbauy, D.M.B. et al. Hematopoietic cell transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 355-365.
• Petti, M.C. et al. Melphalan treatment in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Brit J Haematol 2002; 116: 576-81.
• Tefferi, A. et al. Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2006; 108: 1158-1164.
• Tefferi, A. et al. Proposals and rationals for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007; 110: 1092-98.
• Tefferi, A. et al. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood 2000; 95: 2226-33.
• Tefferi, A. et al. Validation and comparison of contemporary prognostic models in primary myelofibrosis. Analysis based on 334 patients from a single institution. Cancer 2007; 109: 2083-8.