Polycytemia vera (PV)

Datum laatste herziening: 09-10-2007

Inleiding

Polycytemia vera is een chronische myeloproliferatieve aandoening als gevolg van een defect in de pluripotente stamcel. Tijdens de proliferatieve fase is er in het beenmerg een overproductie van cellen afkomstig van alle drie cellijnen. Er is een verhoogd Hb en eventueel ook leukocytose en trombocytose. In het beenmerg en in het bloed zijn twee populaties van erytroide voorlopercellen aanwezig. De waarschijnlijk normale populatie is afhankelijk van erytropoietine voor zijn proliferatie en differentiatie, de andere is daar niet van afhankelijk (spontane koloniegroei). Bij 65-97% van de patiënten met PV komt een mutatie van het Janus kinase 2 (JAK-2) gen voor. Deze mutatie maakt de rode voorlopercel gevoeliger voor groeifactoren en is verantwoordelijk voor de spontane koloniegroei. In mindere mate komt de JAK-2 mutatie voor bij essentiële trombocytose en myelofibrose. De aanwezigheid van deze mutatie pleit sterk voor het bestaan van een myeloproliferatieve aandoening.

Symptomen

Hoofdpijn, visusdaling, angina pectoris, claudicatio intermittens, huid- en slijmvliesbloedingen, maar ook tractus digestivus bloedingen bij ulcus pepticum of varices bloedingen bij vena porta trombose, jeuk na douchen, erytromelalgie, trombose.

Het beloop wordt na een proliferatieve fase van 10-15 jaar gekenmerkt door een stabiele fase waarin de patiënten geen therapie meer nodig hebben. Circa 10-30% van de patiënten ontwikkelt een post-polycytemische myeloide metaplasie / spent fase, gekenmerkt door progresssieve splenomegalie en fibrose van het beenmerg. Er is anemie, trombocytopenie, pijn door miltinfarcten en varicesbloedingen. Na de spent fase komt overgang naar AML voor bij 23% van de patiënten. Met behandeling neemt de levensverwachting toe van 18 maanden naar mediaan 20 jaar. De kans op overlijden is 1.6 keer groter dan bij een naar leeftijd en geslacht vergelijkbare controlegroep; daarbij spelen transformatie naar leukemie, ontwikkeling van fibrose en vasculaire accidenten een belangrijke rol.

Noodzakelijk onderzoek

(Zie ook de figuur aan het eind van dit hoofdstuk.)

• Anamnese gericht op erytromelalgie, VTE, maar ook roken, hart- en longziekten, langdurig verblijf op grote hoogte, gebruik androgenen/Epo
• lichamelijk onderzoek: pletorisch gelaat, cyanotische acra, congestive veranderingen van de conjunctiva en mondslijmvlies, hepatosplenomegalie;
• bloedonderzoek: Hb, Ht, leucocyten met differentiatie, trombocyten, ferritine;
• rode cel- en plasmavolumebepaling (zie differentiële diagnose en figuur-1).
• JAK-2 mutatie bepaling; indien deze aanwezig is; zie verder figuur-1
• Serum erythropoietine
• beenmergcytologie (met ijzerkleuring), -histologie, -cytogenetica, kweek BFU erytroid met en zonder EPO.

Diagnostische criteria

Herziene WHO-criteria

Major criteria

1. Hb > 11,5 mmol/l (m) of Hb > 10,2 (v) of ander bewijs voor toegenomen rode celvolume:
   • Hb of Ht > 99^e percentiel van een bepaling die gecorrigeerd is voor leeftijd, geslacht en hoogte waarop de bepaling is uitgevoerd OF
   • Hb > 10,6 mmol/l (m) of > 9,3 mmol/l (v) als deze waarde bij herhaling minstens 1,2 mmol/l hoger is dan wat voor patiënt gebruikelijk was en dit niet te verklaren is door correctie van Fe deficiëntie OF
   • een rode cel massa die meer dan 25% is toegenomen vergeleken met het verwachte rodecelvolume voor deze patiënt.
2. Aanwezigheid van JAK-2-mutatie.

Minor criteria

1. Bij histologisch onderzoek van het beenmerg: trilineaire hypercellulariteit met duidelijke erytroïde, myeloïde en megakaryocytaire proliferatie.
2. Serum erytropoietine onder de ondergrens van normaal.
3. Spontane erytroïde koloniegroei bij beenmergkweek.

Diagnose indien beide major criteria en 1 minor criterium of eerste major criterium en 2 minor criteria.

Differentiële diagnose

De prevalentie van PV is 3 op 10.000. Bij patiënten die zich presenteren met een te hoog Hb blijkt bij 59% geen erytrocytose te bestaan, 25% heeft een secundaire polycytemie, 13% een idiopatische polycytemie en 3% een polycytemia vera. Vanwege de zeer hoge kans dat een patiënt met een hoog Hb geen erytrocytose heeft is de bepaling van het rode celvolume de meest gebruikte test (78%; Streiff et al) bij de diagnostiek van patiënten die zich presenteren met een hoog Hb.

Relatieve polycytemie

Deze patiënten hebben een normaal rode celvolume doch een afgenomen plasmavolume. Dit kan bijvoorbeeld voorkomen bij: hypoxie; roken; hartinfarct; acute psychische stress; essentiële hypertensie; CVA; contusio cerebri, syndroom van Guillain-Barré.

Secundaire polycytemie

Het rode celvolume is toegenomen. Bij het ontstaan speelt hypoxie een centrale rol. Dit kan het gevolg zijn van: chronische longziekten; alveolaire hypoventilatie (slaapapneu-syndroom, extreme obesitas, neurologische stoornissen); cyanotische hartziekten; toegenomen HbCO of methemoglobine; hemoglobinopathie met toegenomen zuurstofaffiniteit.

Secundaire polycytemie kan verder voorkomen bij niercysten, hepatoma, cerebellair hemangioblastoom.

Idiopatische polycytemie

Ook deze patiënten hebben een toegenomen rode celvolume, doch kunnen niet verder geclassificeerd worden (een vroege PV kan met beenmergkweek worden opgespoord).

Therapie

(Zie ook de figuur aan het eind van dit hoofdstuk.)

Het voornaamste doel van de behandeling is het voorkómen van trombotische complicaties. Leeftijd boven 65 jaar, trombose in het verleden en leukocytose vormen een verhoogd risico voor het optreden van trombo-embolie. Gestreefd moet worden naar een Ht < 0,45 bij mannen en < 0,42 bij vrouwen.

Uit langdurig follow-up is gebleken dat patiënten die alleen met aderlatingen zijn behandeld een grote kans maken op de ontwikkeling van myelofibrose: > 30% voor het 10e jaar van de ziekte. Van patiënten die myelosuppressieve behandeling kregen, ontwikkelde niemand voor het 10e jaar van de ziekte fibrose, 19% had fibrose na 15 jaar en na 20 jaar had 53% fibrose. Het staat nog ter discussie of patiënten met trombocytose behandeld moeten worden met myelosuppresieve therapie; dit leidt wel tot minder fibrose, doch effect op trombo-embolie en overleving is niet bekend.

Aderlating

Bij Ht boven 0,45 zo mogelijk 500 ml per dag of om de dag. Bij ouderen 2 x per week 200-300 ml. Indien het Ht gedaald is tot onder 45% overgaan op een onderhoudsschema van 1x per 1-3 maanden. Asymptomatisch Fe-gebrek is op zich geen reden tot het veranderen van het beleid.

Myelosuppressieve therapie

1. Hydroxyureum (15 mg/kg/dag 500 mg capsule, in meerdere doses in te nemen) gedurende enkele weken gevolgd door een onderhoudsdosering. De behandeling wordt in het begin ondersteund door aderlatingen. De voornaamste korte termijn bijwerkingen zijn megaloblastaire anemie, leukopenie, stomatitis, been ulcera, acne, maagpijn en diarree, hetgeen bij 11% van de patiënten leidt tot het staken van de medicatie. Bij ca 15% van de patiënten lukt het niet de trombocytose te verminderen. Recombinant interferon alfa (startdosis 3 x per week 1,5 miljoen U/m² sc, na enkele weken dosis aanpassen aan resultaat). Hiermee lukt het bij circa 80% van de patiënten de polycytemie onder controle te krijgen, bij 75% tevens de splenomegalie en of de jeuk. Echter circa 25% staakt dit middel ivm persisterende bijwerkingen als een griepachtig beeld, moeheid, anorexie, vermagering, malaise, depressie (cave suicidaliteit!) en haaruitval. Tot op heden zijn er geen leukemogene effecten beschreven. In plaats van gewone interferon kan ook het PEG-Interferon (1-2 microgram/kg) eenmaal per week gebruikt worden, maar de bijwerkingen blijven globaal hetzelfde.
2. ³²P (0.1 mCi/kg, max 7; indien > 80 jr 75% van de dosis) kan herhaald worden 1-2x per jaar. Het heeft vrijwel geen korte termijn bijwerkingen. Na 10 jaar is er een oversterfte als gevolg van leukemie/lymfomen. Bij ouderen, met een levensverwachting < 10 jaar en een grote kans op trombose kan het overwogen worden.

Alternatieve therapie

Busulfan=myleran, 2 mg/tablet; dosering 2-4 mg/dag, niet langer dan 6 weken achtereen, en daarna aanpassen ivm late cytopenieën. Na 10 jaar oversterfte aan secundaire maligniteiten. De daling van bloedcellen gaat weken na staken van de medicatie door. Bij te lang doorgaan of te hoog doseren is er kans op aplasie die maanden tot soms een jaar kan duren.

Chirurgie

De kans op complicaties tijdens chirurgie is groot als de ziekte niet onder controle is. Indien de Ht gedurende > 4 maanden onder 45% is nam het percentage trombotische of hemorrhagische complicaties af van 79 naar 28 vergeleken met de groep patiënten met een Ht groter dan 45. De mortaliteit daalde van 36% naar 5%.

Zwangerschap

Hoewel de ervaringen gering zijn lijkt het intensief begeleiden van de zwangere volgens onderstaand protocol effectief (zie Robinson et al):

• strenge controle van het Ht
• tijdens de gehele zwangerschap en post partum lage dosis (100 mg) Acetylsalicylzuur
• tijdens het kraambed gedurende 6 weken profylactische dosering LMWH
• indien voor de zwangerschap myelosuppressieve medicatie geïndiceerd was dit in de zwangerschap voortzetten met Interferon; indien mogelijk 3-6 maanden voor de zwangerschap met Interferon beginnen
• bij een hoog risico zwangerschap (in voorgeschiedenis een trombose of bloeding geassocieerd met PV, trombocytenaantal > 1500 x 10⁹/l of eerder zwangerschapscomplicaties zoals > 3 miskramen, > 1 vruchtdood in tweede of derde trimester, geboortegewicht onder het vijfde percentiel, ernstige ante partum bloeding waarvoor transfusie nodig was en ernstige pre-eclampsie) sowieso Interferon tijdens de zwangerschap.

Preventieve maatregelen

Vasculaire complicaties zijn het grootste klinisch probleem bij PV. Een krachtige bestrijding van cardiovasculaire risicofactoren (hoge bloeddruk, roken, diabetes mellitus, hypercholesterolemie) is dan ook gewenst.

Ondersteunende therapie

• Alle patiënten ter preventie van trombotische complicaties behandelen met 100 mg Acetylsalicylzuur per dag
• Hyperuricemie kan behandeld worden met Allopurinol
• Erytromelalgie wordt behandeld met aanvankelijk 500 mg Acetylsalicylzuur/dag later eventueel met 100 mg/dag
• Bij de behandeling van jeuk zijn met name Interferon en paroxetine (20 mg/d po) effectief gebleken

Allogene stamceltransplantatie

Overweeg allogene Tx bij hoog risicopatiënt met post-PV-fibrose en < 65 jaar.

Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van polycythemia vera (PV)

Literatuur

• Berk, P.D., et al. Therapeutic recommendations in Polycythemia Vera based on Polycythemia Vera Study Group Protocols. Sem Hematol 1986; 23: 132-43.
• Elliott, M. en Tefferi, A. Interferon-alpha therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Sem TH 1997; 23: 463-72.
• Finazzi G and Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera. Blood 2007; 109: 5104-5111.
• Jaffe, E.S., et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press: Lyon 2001.
• Muller, E.W., Wolf, J.T. de, Egger, R., Weijermans, P.W., Huygens, P.C., Halie, M.R. en Vellenga, E. Long-term treatment with interferon-alpha 2b for severe pruritis in patients with polycytaemia vera. Br J Haematol 1995; 89, 313-8.
• Najean, Y., et al. Treatment of Polycythemia Vera: use of 32P alone or in combination with maintenance therapy using hydroxyurea in 461 patients greater than 65 years of age. Blood 1997; 89: 2319-27.
• Najean, Y., et al. Treatment of Polycythemia Vera: the use of hydroxyurea and pipobroman in 292 patients under the age of 65 years. Blood 1997; 90: 3370-7.
• Robinson, S., Bewley, S., Hunt, B.J. et al. The management and outcome of 18 pregnancies in women with polycythemia vera. Haematologica/the haematology journal 2005; 90(11) 1477-1483.
• Streiff, M.B., Smith, B., Spivak, J.L. The diagnosis and management of polycythemia vera in the era since the Polycythemia Vera Study Group: a survey of American Society of Hematology members'practice patterns. Blood 2002; 99: 1144-1149.
• Tatarsky, I., et al. Management of Polycythemia Vera with Hydroxyurea. Sem Hem 1997; 34:24-8.
• Tefferi, A., Thiele, J., Orazi, A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007; 110: 1098-1104.
• Wasserman, L.R., Gilbert, H.S. Surgical bleeding in polycythemia vera. Ann NY Acad Sci 1964; 115: 122-138.