Essentiële trombocytose

Datum laatste herziening: 09-10-2007

Inleiding

Essentiële trombocytose is een clonale afwijking van de pluripotente stamcel, zich voornamelijk uitend in een toename van het aantal trombocyten tot boven 600 x 10⁹/l. In het beenmerg wordt een duidelijke toename van het aantal megakaryocyten gezien. Splenomegalie komt bij 40-50% van de patiënten voor.

Symptomen: 50% geen klachten, trombose, bloeding.

De levensverwachting is verkort; op het moment van diagnose is de 15-jaars overleving van ET-patiënten ca 48%, van die van een leeftijd en geslacht gematchte groep ca 60%. Mogelijk evolutie naar polycytemia vera (2,7%), myelofibrose (4%) en acute leukemie (1,4%).

Het risico van trombose is significant toegenomen bij reeds eerder opgetreden trombose, leeftijd boven 60 jaar en aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren. De kans op bloedingen blijft laag, maar neemt toe bij trombocyten > 1500 x 10⁹/l.

Differentiaal diagnostiek bij trombocytose

De oorzaak van een onbekende trombocytose moet in de meerderheid (>80%) van de gevallen gezocht worden in de reactieve/secundaire oorzaken. In hooguit 15% zal het een trombocytose in het kader van een myeloproliferatieve aandoening betreffen, zoals essentiele trombocytose, polycytemia vera, chronisch myeloide leukemie of idiopathische myelofibrose. Bij reactieve trombocytose moeten de volgende opties overwogen worden:

• Stress (fysiek of na adrenaline, stijging is kortdurend)
• Infecties
• Ontstekingsprocessen
• IJzergebrek
• Maligniteiten
• Regeneratie na bloedingen/hemolytische anemie
• Hyposplenisme/asplenie

Noodzakelijk onderzoek

• anamnese ook gericht op risicofactoren hart- en vaatziekten (familie, DM, cholesterol, roken, hypertensie en hypercholesterolemie);
• bloeddruk meten;
• Hb, Ht, MCV, leucocyten met differentiatie, trombocyten;
• urinezuur, CRP, ferritine;
• JAK-2-mutatie;
• beenmergcytologie (ook ijzerkleuring), -histologie en cytogenetica;
• echo milt.

Diagnostische criteria

Het stellen van de diagnose ET is grotendeels gebaseerd op het uitsluiten van andere myeloproliferatieve aandoeningen, myelodysplasie en reactieve trombocytose; daarbij wordt gebruik gemaakt van de WHO-criteria. In aanwezigheid van een JAK-2-mutatie (te verwachten bij ca 50% van de patiënten met ET) kan het uitsluiten van een reactieve trombocytose achterwege gelaten worden.

WHO-criteria

• trombocyten > 600 x 10⁹;
• beenmerghistologie: proliferatie van hoofdzakelijk megakaryocytaire cellijn, met toegenomen aantal vergrote rijpe megakaryocyten;
• geen aanwijzingen voor PV:
  • normale rode celmassa of Hb < 11,5 mmol/l bij mannen en < 10,3 mmol/l bij vrouwen;
  • positieve ijzerkleuring beenmerg, normaal serum ferritine of normaal MCV;
  • als aan het voorafgaande niet kan worden voldaan: falen van een proefbehandeling met ijzer om het Hb of rode celmassa te laten stijgen tot PV niveau;
• geen CML;
  • geen Philadelphia chromosoom of BCR/ABL fusiegen;
• geen chronische idiopathische myelofibrose;
  • collagene fibrose in beenmerg afwezig;
  • minimale/ afwezige reticuline fibrose;
• geen myelodysplasie;
  • geen del (5q), t(3,3)(q21,q26), inv(3)(q21,q26);
  • geen evidente granulocytaire dysplasie; micromegakaryocyten mogen niet/sporadisch aanwezig zijn;
• geen aanwijzingen voor reactieve trombocytose tgv
  • ontsteking of infectie;
  • maligniteit;
  • voorafgaande splenectomie (zie Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme).

Therapie

Myelosuppressieve behandeling

Zie de figuur.

Primaire trombocytemie: behandeling

• Hydroxyureum (15 mg/kg/dag 500 mg capsule, in te nemen in meerdere doses per dag) gedurende enkele weken gevolgd door een onderhoudsdosering. De voornaamste korte termijn bijwerkingen zijn megaloblastaire anemie, leukopenie, stomatitis, beenulcera, acne, maagpijn en diarree, hetgeen bij 11% van de patiënten leidt tot het staken van de medicatie. Bij ca 15% van de patiënten lukt het niet de trombocytose te verminderen. Recombinant interferon alfa (startdosis 3 x per week 1,5 miljoen UE/m² sc, na enkele weken dosis aanpassen aan resultaat). Hiermee lukt het bij circa 80% van de patiënten de trombocytose onder controle te krijgen. Echter circa 25% staakt het middel ivm persisterende bijwerkingen als een griepachtig beeld, moeheid, anorexie, vermagering, malaise, depressie (cave suicide risico!) en haaruitval. Tot op heden zijn er geen leukemogene effecten beschreven. In plaats van gewone interferon kan ook het PEG-Interferon (1-2 microgram/kg) eenmaal per week gebruikt worden.
• ³²P (0.1 mCi/kg, max 7; indien > 80 jr 75% van de dosis) kan herhaald worden 1-2x per jaar. Het heeft vrijwel geen korte termijn bijwerkingen. Na 10 jaar is er een oversterfte als gevolg van leukemie/lymfomen. Bij ouderen, met een levensverwachting < 10 jaar en een grote kans op trombose kan het overwogen worden.
• Anagrelide (beginnen met 2 dd 0,5 mg/0,5 mg/caps; na 1 week dosering aanpassen aan trombocytenaantal). De voornaamste bijwerkingen zijn: hoofdpijn, hartkloppingen, diarree, algehele malaise, oedemen, misselijkheid, buikpijn en duizeligheid.

Zwangerschap

ET is geassocieerd met een toegenomen kans op complicaties zowel voor de foetus als de moeder. Het risico van miskraam, intra-uteriene groeivertraging en premature geboorte is toegenomen. Er is geen correlatie met het trombocytenaantal voor de zwangerschap. Geadviseerd wordt om:

• Lage dosering acetylsalicylzuur (100 mg/d) tijdens de zwangerschap te gebruiken.
• Bij eerdere miskraam en/of tromboembolie acetylsalicylzuur te staken en volledig te ontstollen met LMWH en dit te continueren tot 6 weken na de zwangerschap.
• Als myelosuppresieve behandeling geïndiceerd is gaat de voorkeur uit naar Interferon.
• In het kraambed is er een kans op rebound van het trombocytenaantal en trombose.
• Als myelosuppressieve behandeling gestart wordt dient borstvoeding te worden beëindigd.

Trombose

Een veneuze trombose dient in principe 6 maanden te worden ontstold, of zoveel langer als nodig om het aantal trombocyten stabiel binnen de norm te brengen.

Bij buikvene trombose valt het te overwegen om, met name als er orgaanschade dreigt bij geringe uitbreiding van de trombose, langer te ontstollen tenzij er contra-indicaties voor antistolling ontstaan.

Preventieve maatregelen

Vasculaire complicaties en bloedingsneiging zijn de belangrijkste complicaties bij ET. Een krachtige bestrijding van cardiovasculaire risicofactoren (hoge bloeddruk, roken, diabetes mellitus, hypercholesterolemie) is dan ook gewenst.

Ondersteunende behandeling

Acetylsalicylzuur

Aspirine (500 mg/dag, later eventueel 100 mg/dag) kan effectief zijn bij erytromelalgie en TIA. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met recidiverende bloedingsneiging, een mengbeeld met zowel trombose als hemorrhagische diathese of als de behandeling gecombineerd wordt met Anagrelide. Alle patiënten worden ter preventie van arteriële trombotische complicaties behandeld met een lage dosering aspirine (100 mg/dag).

Trombaferese

Bij zeer ernstige symptomatologie (CVA, hartinfarct, levenbedreigende bloeding) kan trombaferese toegevoegd worden aan de myelosuppressieve behandeling.

Literatuur

• Cortellazzo, S., Finazzi, G., Ruggeri, M., Vestri, O., Galli, M., Rodeghiero, F. Barbui, T. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med 1995; 332: 1132-6.
• Elliott, M.A., Tefferi, A. Interferon-alpha therapy in polycythemia vera and Essential Thrombocythemia. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 463-72.
• Harrison, C. Pregnancy and its management in the Philadelphia negative myeloproliferative diseases. Brit J Haematol 2006; 129: 293-306.
• Harrison, C.N. et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353: 33-45.
• Jaffe, E.S. et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press: Lyon 2001.
• Jensen, M.K., de Nully Brown, P., Nielsen, O.J., Hasselbalch, H.C. Incidence, clinical features and outcome of essential thrombocythemia in a well defined geographical area. Eur J Haematol 2000; 65: 132-0.
• Mesa, R.A., Silverstein, M.N., Jacobsen, S.J., Wollan, P.C., Tefferi, A. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: An Olmsted County Study, 1976-1995. Am J Hematol 1999; 61:10-5.
• Murphy, S., Peterson, P., Iland, H., Laszio, J. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with Essential Thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Semin Hematol 1997; 34: 29-39.
• Rossi, C., Randi, M.L., Zerbinati, P., Rinaldi, V., Girolami, A. Acute coronary disease in essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Int Med 1998; 244: 49-53.
• Ruggeri, M., Finazzi, G., Tosetto, A., Riva, S., Rodeghiero, F., Barbui, T. No treatment for low risk thrombocythemia: results from a prospective study. Br J Haematol 1998; 103: 772-7.
• Tefferi, A. Risk-based management in essential thrombocythemia. In: Hematology 1999. Washington, DC: American Society of Hematology; 1999: 172-7.
• Tefferi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007; 110: 1092-8.