Systemische mastocytose

Datum laatste herziening: 08-04-2010

Mastocytose wordt gekenmerkt door een clonale proliferatie van mestcellen in de huid (urticaria pigmentosa) en/of de interne organen (beenmerg, lever, milt, darm en lymfklieren). Bij de meerderheid van de patiënten is sprake van een puntmutatie in de KIT stamcelreceptor op de mestcellen (Asp-816-Val). Hierdoor wordt de mestcel voortdurend gestimuleerd, ook zonder dat binding met de mestcelgroeifactor heeft plaats gevonden. Deze mutatie interfereert overigens ongunstig met de bindingsplaats van de tyrosine-kinase blokker Imatinib.

De kliniek van een patiënt met systemische mastocytose wordt sterk bepaald door enerzijds de uitscheiding van vele mediatoren, anderzijds door het soms tumor-vormende gedrag van de mestcellen, d.w.z. orgaanvergroting en cytopenie door de beenmerginfiltratie. Bij de grote meerderheid van de patiënten met systemische mastocytose is er echter sprake van een indolent ziektebeloop waarbij symptomatische therapie voldoende is. Een meer proliferatief gedrag van de ziekte, of ziektebeelden met zeer ernstige klachten gerelateerd aan mediatorproductie (recidiverende anafylaxie, therapie-resistente osteoporose) vergen daarentegen eerder mestcel-eradicatie therapie.

Diagnostiek

Algemeen

Er zijn officiële criteria vastgesteld voor de diagnose systemische mastocytose. Hiervoor is goede beenmerghistologie met immunohistochemie vereist (dus geen biopt in plastic laten inbedden!). Wanneer deze diagnose overwogen wordt is het daarom raadzaam om op het aspiraat naast flowcytometrie (CD117+CD2; CD117+CD25) ook meteen cytogenetica (uitsluiten bijkomende MDS of myeloproliferatieve aandoening, zie tabel verderop) en analyse van de KIT mutatie te laten verrichten.

De diagnose systemische mastocytose wordt gesteld bij 1 major en 1 minor criterium, of – in de afwezigheid van een major criterium – bij 3 minor criteria (1).

Major criterium

Twee of meer infiltraten van mestcellen (>15 cellen dicht op elkaar) vastgesteld in beenmergbiopten en/of biopten van andere extracutane organen met behulp van een tryptase kleuring van de mestcellen.

Minor criteria

1. >25% van de mestcellen is spoelvormig, onrijp of atypisch in biopt of aspiraat van beenmerg of ander weefsel.
2. KIT puntmutatie op codon 816 in beenmerg of bloed of andere extracutane organen.
3. Flowcytometrie of immunohistochemie: CD117 (kit receptor) sterk positieve cellen met co-expressie van CD2 en/of CD25.
4. Serum tryptase > 20 ng/ml, tenzij er een geassocieerde clonale myeloïde ziekte is, want dan is dit criterium niet geldig.

Specifiek

• Bloedbeeld, chemie, albumine, serum tryptase.
• Beenmergaspiraat en biopt, inclusief flowcytometrie, cytogenetica, KIT analyse op D816V mutatie.
• KIT analyse bloed (uitsluitend als beenmerg KIT analyse niet mogelijk is)
• Urine uitscheiding methylhistamine en methylimidazolazijnzuur (MIMA): portie 2e nuchtere ochtendurine (portie na uitplassen nachturine tijdens nuchter blijven).
• Echo abdomen of CT abdomen gericht op lever/milt/lymfklieren.
• Botdichtheidsmeting, zonodig skeletfoto's.
• Op indicatie andere beeldvorming of endoscopie, afhankelijk van klachten (maag/darm, botten, etc.).
• Consult dermatologie, gericht op onderzoek teken van Darier; bij verdachte laesie biopt; documentatie urticaria pigmentosa volgens SCORMA-lijst.

WHO-classificatie systemische mastocytose (1)

Therapie

Wanneer er alleen sprake is van cutane mastocytose, met name urticaria pigmentosa, komt bij volwassenen met cosmetische bezwaren of klachten (jeuk) PUVA fototherapie het meest in aanmerking, maar de effecten zijn wisselend en, indien aanwezig slechts tijdelijk van weken tot hooguit enkele jaren.

Algemeen

Een belangrijk deel van het beleid bij patiënten met systemische mastocytose moet gericht zijn op het vermijden van mediator-gerelateerde complicaties (2).

Preventie van anafylactische dan wel anafylactoïde reacties i.h.a.

• Absoluut vermijden van allergeen / uitlokkende factor, indien bekend.
• Absoluut vermijden van alcohol, aspirine, NSAID's, codeïne, opiaten, polymyxine B, en i.v. röntgencontraststoffen en MRI-contrastmedia, tenzij bij (recent) gebleken tolerantie.
• 2 x Epipen®, met name bij bewezen anafylaxie bij bijen/wespensteken; voor instructies zie Informatie over de Epipen® voor ouders/verzorgers en Informatie over de Epipen® voor volwassenen. NB: Het moeten dragen van een Epipen vergt veel van patiënten; ga hier genuanceerd mee om.
• H1 + H2 blokker in maximale dosering.
• Aspirine of NSAID in hoge dosering; klinkt tegenstrijdig, maar bij een enkele patiënt kunnen deze middelen juist aanvallen voorkómen. Sommige patiënten ervaren ook een verbetering in hun kwaliteit van leven (minder moe, en soms ook minder diffuse spier- of botpijn). Gezien grote risico alleen op strikte indicatie: bijv. hoge frequentie aanvallen en onvoldoende effect van H1 + H2 blokkade; alleen te starten in zeer lage en langzaam opklimmende dosering onder nauwkeurige (klinische) bewaking van de circulatie.
• 'Medical alert'-kaartje of -kettinkje (zie de voorbeeldtekst Medical alert).
• Bij vakantie in buitenland zie Informatiebrief (Engelstalig) voor de patiënt bij reizen in het buitenland.
• Hyposensibilisatie bij wespen- of bijengifallergie was controversieel gezien de risico's (3, 4), maar wordt wel geadviseerd. Als het desondanks overwogen wordt in een gespecialiseerd centrum laten verrichten onder intensieve bewaking. Ook na desensibilisatie is bij deze groep patiënten het dragen van de Epipen nog steeds verplicht, aangezien maximale bescherming w.s. niet plaatsvindt.

De therapeutische mogelijkheden tegen systemische mastocytose zijn vooralsnog beperkt tot symptomatische therapie en experimentele therapie (mestcel reducerend).

Symptomatische therapie

Bij de grote meerderheid van de patiënten met systemische mastocytose is er sprake van een indolent ziektebeloop waarbij geen therapie nodig is of bij klachten alleen symptomatische therapie voldoende is. Symptomatische therapie wordt onderscheiden in blokkade van effecten (Histamine 1 en 2 receptor antagonisten bv. (levo-) cetirizine en ranitidine), remming van synthese van mediatoren (aspirine, NSAID’s) en remming van secretie (oraal cromoglycaat).

Allen: H1 en H2 blokkers beide zo nodig in hoge doses, en indien geïndiceerd (ook bij mannen!) osteoporosepreventie.

• H1 blokkers: anti-histaminica: in feite zijn alle antihistaminica geschikt, en wordt de keuze bepaald door het bijwerkingenprofiel. Desloratadine (Aerius; 1-2 dd 5 mg), levocetirizine 5 mg 1-2 dd; fexofenadine 180 mg 1 dd zijn de enige die momenteel vergoed worden.
• H2 blokkers: ranitidine (Zantac) 2 dd 300 mg. N.B. omeprazol als maagbescherming werkt niet als H2 blokker, en is dus niet gewenst.
• Bij specifieke klachten van de tractus digestivus (misselijkheid, diarree) cromoglicinezuur (Nalcrom; 3-4 dd 200 tot 800 mg voor elke maaltijd; 10 ml ampullen laten drinken van 20 mg/ml).
• Aspirine bij opvliegers, tachycardie of flauwvallen; CAVE ernstige anafylaxie bij aspirinegebruik. Alleen starten onder bewaking, zie tekst hierboven.
• Voldoende vitamine D vorming of inname.
• Voldoende calciuminname (Calcichew-D3).
• Eventueel recept voor 2 x Epipen meegeven + instructie laten geven (in UMCG op functieafdeling allergologie). (Zie Informatie over de Epipen® voor ouders/verzorgers en Informatie over de Epipen® voor volwassenen.)

Mestcel-eradicatietherapie

Gezien de bijwerkingen van alle hieronder genoemde therapiemodaliteiten, en het feit dat nog geen één interventie curatief is gebleken, is het advies patiënten alleen voor mestcel-eradicatietherapie in aanmerking te laten komen als er sprake is van de volgende vormen van systemische mastocytose: agressieve mastocytose, of smouldering of desnoods indolente mastocytose mits de klinische symptomatologie zeer ernstig is en niet te behandelen met symptomatische therapie. Wanneer dan de voordelen opwegen tegen de nadelen zijn de volgende therapieën mogelijk:

Interferon-alfa in combinatie met prednison (5-8)

Met interferon-alfa is de meeste ervaring opgebouwd. Algemeen wordt deze therapie geaccepteerd voor patiënten met agressieve mastocytose, zoals gedefinieerd in de tabel. De bijwerkingen zijn echter aanzienlijk en dienen afgewogen te worden t.o.v. de potentiële voordelen of andere therapie-modaliteiten. Altijd dient premedicatie met corticosteroiden plaats te vinden, om ernstige anafylactoide reacties bij de start te voorkomen. In de loop van de weken kan de prednison voorzichtig geminderd worden. De indruk bestaat dat de combinatie van interferon-alfa met prednison effectiever is dan prednison alleen, maar dit is nooit vergelijkend uitgezocht. In alle gevallen is osteoporose-preventie aangewezen met bisfosfanaten, calcium en vitamine D.

Schema-advies

• Dag 1-2: prednison 2 x per dag 15 mg.
• Dag 3: opname of ambulante observatie regelen (waakinfuus, noodset klaar); Prednison 2 x per dag 15 mg + IFN-alfa 0,5 miljoen E s.c.
• Dag 4 e.v.: prednison 2 x per dag 15 mg + IFN ophogen, per dag 0,5 miljoen er bij tot uiteindelijk circa 3 miljoen eenheden dagelijks. Als geen allergische reacties, IFN verder poliklinisch ophogen, bij voorkeur voor de nacht toedienen in combinatie met paracetamol. Bij intolerantie (bloedbeeld, flu-like symptoms) frequentie minderen naar 3 x per week 3 miljoen eenheden.
• Week 3 e.v.: IFN 3 miljoen E per dag, of minder (zie boven); prednison minderen op geleide klachten tot dagelijks 7,5-10 mg, in 1 ochtenddosis. Als tolerantie IFN goed is, overwegen de dagdosering om te zetten in PegIntron wekelijks (9 MIU komt overeen met circa 1 microgram/kg PegIntron).
• Maand 3: beleid evalueren, responsmetingen. Responsen kunnen zeer langzaam optreden. Duur behandeling minstens 12 tot 24 maanden nodig. Als na 6 maanden nog geen enkele verbetering: stoppen. Beleid en dosis af laten hangen van bijwerkingen en respons; als goede tolerantie en goede respons, IFN continueren in zo laag mogelijke dosis (2-3 x per week 1,5 MIU).

NB: Interferon heeft bij dit type patiënten soms een sterk beenmergsuppressieve werking. Frequent controles bloedbeeld, en aanpassingen van de dosering zijn vereist.

Imatinib (9-11)

De karakteristieke mutatie (D816V) verhindert binding van imatinib aan de c-kit receptor. Desondanks lijkt het middel soms voorbijgaand enige effectiviteit te tonen, afgemeten aan klachten en geringe daling van serum tryptase. Mastocytosevormen met een variant mutatie zijn overigens wel responsief.

De combinatie van mastocytose met hypereosinofilie, waarbij sprake is van de FIP1L1-PDGFRalfa fusie dient vanzelfsprekend wel met imatinib behandeld te worden, w.s. in een uiteindelijke dosering van 100 mg per dag, maar zekerheidshalve (om resistentie te voorkomen) te starten met 400 mg per dag (12, 13).

Andere tyrosine kinase blokkers

Sinds 2009 participeert het UMCG in een multicenter (wereldwijde) fase II trial om de werking en bijwerkingen van midostaurine (PKC412; oraal, 2 x per dag 100 mg continu) te onderzoeken. Alleen patiënten met een agressieve mastocytose (met 'C findings') mogen geïncludeerd worden.

Cladribine (14)

Bij het merendeel van de patiënten met indolente en agressieve mastocytose treden goede responsen op wanneer een 2-CDA schema van 5 dagen achtereen, te herhalen met een interval van 4-8 weken wordt toegepast. Bij geen van de patiënten is tot nu toe echter een complete remissie bereikt. Bovendien is cladribine een middel met veel bijwerkingen, zoals beenmergsuppressie en uitschakeling T cel immuniteit. Meer onderzoek naar het optimale schema is vereist. Binnenkort start een studie naar de combinatie van cladribine gevolgd door IFN maintenance.

Huidige toegepaste schema

• Cladribine 0,13 mg/kg in 2 uur infuus, dag 1-5. Een alternatief kan zijn cladribine s.c., zelfde dosis.
• Premedicatie met clemastine (Tavegil) 2 mg i.v. en Di-adreson F 25 mg i.v., toe te dienen bij elke infuusdag.
• Herhalen tot maximaal 6 kuren; interval minstens 4-6 weken, bij voorkeur 6-8 weken.
• SDD, PCP en schimmel profylaxe met cotrimoxazol en diflucan is vereist tot herstel van de CD4 count (> 200 x 10⁶/ml). Zonodig ook toepassing van valaciclovir overwegen. Bloedproducten dienen bestraald te worden tot 6 maanden na de laatste cladribine gift.

Acute behandeling van anafylactoïde reactie

• Oorzaak verwijderen (bijv. infuus met uitlokkende stof stoppen).
• Clemastine (Tavegil®) 2 mg i.v.
• Adrenaline bij levensbedreigende situatie zoals shock, glottisoedeem, ernstige dyspnoe of snelle opeenvolging van klachten, anders kan worden volstaan met clemastine i.v.
  • Intramusculair (ampul van 1 mg/ml = 1:1.000) 0,01 mg/kg i.m. Begin met 0,3 ml, en herhaal zo nodig.
  • Intraveneus (1 mg/ml verdunnen met NaCl 0,9% tot 10 ml = 1:10.000), begin met 0,1 ml langzaam i.v. in circa 6 minuten op geleide pols en bloeddruk onder monitor bewaking, cave arrythmieën.
• Prednison 1 mg/kg i.m. of i.v.

Ten slotte: observatie gedurende ten minste 8-10 uur.

Preventie van anafylactoïde reacties bij narcose

Preoperatief dag voor OK

• prednisolon (Di-Adreson-F®) i.v., bolus 2 mg/kg, en vervolgens 1 mg/kg inlopen tot aan de O.K.
• clemastine (Tavegil®) 2 dd 2 mg i.v.; alternatief als oraal mogelijk is hetzelfde middel, of een niet sederend antihistaminicum zoals levocetirizine: 5 mg 2 dd; cetirizine 10 mg 2 dd

Peroperatief

• isofluraan
• adrenaline bij de hand houden

Postoperatief

• paracetamol
• aspirine, NSAID's, codeïne, opiaten, atropine, polymyxine B en procaïne (cave mondbaden, oordruppels, neuszalven) gecontraindiceerd, tenzij nog recent gebruikt zonder bijwerkingen reactie

Preventie van anafylactoïde reacties bij röntgencontrast- of MRI-contrastmedia

Tijdschema

• 13 uur tevoren: 50 mg prednison per os
• 07 uur tevoren: 50 mg prednison per os
• 01 uur tevoren: 50 mg prednison + clemastine (Tavegil®) 2 mg per os
• 00 uur: i.v. toediening van röntgencontrast of MRI-contraststof

Bij onverwachte spoedreactie: 500 mg hydrocortison i.v. en 2 mg clemastine (Tavegil®) i.v.

Mastocytose en bijen- of wespenallergie

Mastocytosepatiënten zijn extreem gevoelig voor bijen- of wespensteken, en het is belangrijk daar in de anamnese aandacht aan te besteden. Bij enige twijfel op een ernstige reactie in het verleden, of bij een risico-vol beroep wordt dringend geadviseerd tot het dragen van een Epipen (voor instructies zie Informatie over de Epipen® voor ouders/verzorgers en Informatie over de Epipen® voor volwassenen). Deskundigen adviseren zelfs het gebruik van een tweede pen, gezien de soms waargenomen ernst van de allergische reactie (zie voor patiënteninformatie De adrenaline auto-injector of "noodpen"). De-sensibilisatie is controversieel: het is risicovol, en het blijkt waarschijnlijk niet afdoende te werken (3, 4). Desalniettemin adviseren de meeste mastocytose-deskundigen om patiënten met een gedocumenteerde ernstige anafylactische reactie op een bijen- of wespensteek voor desensibilisatie in aanmerking te laten komen. Desensibilisatie dient in een gespecialiseerd centrum verricht te worden onder intensieve bewaking. Ook na desensibilisatie is bij deze groep patiënten het dragen van de Epipen nog steeds verplicht, omdat het waarschijnlijk niet afdoende beschermt.

Literatuur

1. Horny, H-P., Metcalfe, D.D., Bennett, J.M. et al. Mastocytosis. In: Swerdlow, S.H. Campo,E., Harris, N.L., et al. eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008:54-63.
2. Doormaal, J.J. van, Voorst Vader, P.C. van, Kluin, Ph.M., Oude Elberink, J.N.G., Dubois, A.E. Systemische Mastocytose. Ned.Tijdschr.Allergie 2002;5:206-215.
3. Dubois, A.E. Mastocytosis and Hymenoptera allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2004;4:291-295.
4. Oude Elberink, J.N.G., De Monchy, J.G.R., Kors, J.W., Doormaal, J.J. van, Dubois, A.E.J. Fatal anaphylaxis after a yellow jacket sting, despite venom immunotherapy, in two patients with mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 1997;99:153-154.
5. Kluin-Nelemans, J.C., Jansen, J.H., Breukelman. H. et al. Response to interferon alfa-2b in a patient with systemic mastocytosis. N Engl J Med. 1992;326:619-623.
6. Worobec, A.S. Treatment of systemic mast cell disorders. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2000;14:659-687.
7. Casassus, P., Caillat-Vigneron, N., Martin. A. et al. Treatment of adult systemic mastocytosis with interferon-alpha: results of a multicentre phase II trial on 20 patients. Br J Haematol. 2002;119:1090-1097.
8. Valent, P., Akin, C., Sperr, W.R. et al. Aggressive systemic mastocytosis and related mast cell disorders: current treatment options and proposed response criteria. Leuk Res. 2003;27:635-641.
9. Akin, C., Brockow, K., D'Ambrosio, C. et al. Effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 on human mast cells bearing wild-type or mutated c-kit. Exp Hematol. 2003;31:686-692.
10. Akin, C., Metcalfe, D.D. Systemic mastocytosis*. Annu Rev Med. 2004;55:419-432.
11. Longley, B.J., Ma, Y.S., Carter, E., McMahon, G. New approaches to therapy for mastocytosis – A case for treatment with kit kinase inhibitors. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2000;14:689-695.
12. Cools, J., Stover, E.H., Wlodarska, I., Marynen, P., Gilliland, D.G. The FIP1L1-PDGFRalpha kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia. Curr Opin Hematol. 2004;11:51-57.
13. Tefferi, A., Pardanani, A. Imatinib therapy in clonal eosinophilic disorders, including systemic mastocytosis. Int J Hematol. 2004;79:441-447.
14. Kluin-Nelemans, J.C., Oldhoff, M.J., Doormaal, J.J. van, Wout, J.W. van't, Verhoef, G., Gerrits, W.B.J. et al. Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood 2003;102:4270-4276.