Chronisch eosinofiele leukemie (CEL) / idiopatisch hypereosinofiel syndroom (iHES)

Datum laatste herziening: 25-09-2009

Ziektebeelden

Met deWHO classificatie 2008 worden de eosinofiele proliferaties als volgt beschreven:

1. Eosinofilie (>1.5 x 10⁹/l) gedurende meer dan 6 maanden
2. Exclusie van andere oorzaken van eosinofilie, zoals:
   • parasitaire infecties
   • andere infecties gepaard gaande met eosinofilie
   • allergische aandoeningen
   • longziekten (hypersensitivity pneumonitis/Loeffler's syndroom)
3. Exclusie van andere maligniteiten die gepaard gaan met secundaire, reactieve eosinofilie, zoals:
   • T cel lymfomen, inclusief Mycosis Fungoides en Sézary syndroom
   • Hodgkin's lymfoom
   • ALL (met name T-ALL)
   • Systemische mastocytose
4. Exclusie van andere maligniteiten waarbij eosinofielen deel uitmaken van de maligne cloon, zoals:
   • CML
   • AML met inv(16), t(16;16)
   • Andere myeloproliferatieve aandoeningen (PV, ET, myelofibrose)
   • MDS
5. Uitsluiten van andere clonale T celpopulatie met aberrante cytokine (IL-5) productie

Als aan 1-5 is voldaan worden de volgende groepen gedefinieerd:

• Eosinofilie met afwijkingen van PDGFRA, PDGFRB of FGFR1.*
• Chronisch eosinofiele leukemie, not otherwise specified (CEL-NOS): clonale proliferatie, al dan niet met orgaanbetrokkenheid; enige toename aan blasten mag, mits <20% blasten in bloed of beenmerg.
• Niet clonale eosinofilie met aantoonbare orgaanschade: idiopatisch hypereosinofiel syndroom (iHES).

* PDGFRA en B: platelet-derived growth factor receptor A en B; FGFR: fibroblast growth factor receptor.

Meest aangetaste organen zijn hart, centrale en perifere zenuwstelsel, lever, milt, darmen en huid.

Diagnostiek

• Bloedbeeld inclusief differentiatie (afwijkende morfologie van eo's is niet richtinggevend)
• Diagnostiek gericht op het uitsluiten van de vele overige oorzaken
• Serum tryptase (onder meer mastocytose); NB is ook verhoogd bij PDGFRA/PDGFRB fusies
• Beenmergaspiraat en biopt: flowcytometrie/bindweefselkleuring, mestcelkleuring/cytogenetica/PCR en FISH gericht op onder meer:
  1. FIP1L1-PDGFRA fusiegen (chr.4; alleen aantoonbaar met RT-PCR of FISH)
  2. PDGFRB fusies, met name met ETV6, zoals bij de t(5;12)(q33;p13), en andere fusiecombinaties vanuit PDGFRB op 5q33 (aCML, CMML-beelden)
  3. 8p11 breuken (FGFR1, fibroblast growth factor receptor 1 betrokkenheid) (MDS/Mypro-beelden)
  4. JAK2 mutatie
  5. BCR-ABL
  6. KITD816V mutatie
  7. evt. clonaliteitsanalyse T cel receptor
• Orgaanbetrokkenheid eosinofilie: CT buik (hepatosplenomegalie), echocardiografie, MUGA scan/ejectiefractie gericht op cardiomyopathie en intracardiale trombusvorming, huidbiopt.

De belangrijkste entiteiten zijn het FIP1L1-PDGFRA fusiegen syndroom en de fusiecombinaties met PDGFRB: de hierdoor ontstane tyrosinekinasen zijn gevoelig voor imatinib. Leukemische beelden met het 8p11 syndroom reageren niet op imatinib. De prognose hiervan is erg slecht door snelle transformatie richting (therapie-refractaire) AML. De FIP1L1-PDGFRA fusie komt ook voor bij de combinatie mastocytose met eosinofilie (die dan niet de KIT mutatie vertoont), en incidenteel ook bij AML en ALL (5). In alle gevallen geeft imatinib een uitstekende respons (6). Met slechts 100 mg dagelijks wordt in 1-2 weken een zeer goede respons gezien met verdwijnen van de eosinofilie, en uiteindelijk een complete (voor zover meetbaar) moleculaire remissie. Cardiale fibrose en neurologische afwijkingen zijn w.s. irreversibel. Beenmergfibrose verbetert binnen 1-2 maanden.

De experts adviseren echter niet te starten met 100 mg, maar met een hogere dosis (400 mg) om eventuele resistentie te voorkomen. Na het bereiken van een remissie kan met een zo laag mogelijke dosis doorgegaan worden. Vooralsnog is niet bekend hoe lang de therapie gecontinueerd moet worden; waarschijnlijk levenslang in een zo laag mogelijke dosis. Stoppen na 24 maanden resulteerde in een recidief. Bij resistentie kan een T674I mutatie optreden (vergelijkbaar met de T315I mutaties in CML), waarbij een switch naar PKC412 (midostaurin) of sorafenib wordt geadviseerd.
NB: tijdelijke verergering van de LV dysfunctie onder imatinib is beschreven (1). Daarom bij cardiale betrokkenheid imatinib combineren met 10-14 dagen hoog (1 mg/kg) prednison.

Overige therapie-modaliteiten (2, 3, 4), met name voor de FIP1L1-PDGFRA-negatieve patiënten:
Doel van de behandeling is snelle reductie van het aantal circulerende eosinofielen. Eventuele orgaanschade kan echter onopgemerkt optreden en afwezigheid van circulerende eosinofielen is geen garantie dat de schade aan de organen verdwijnt of stabiliseert. Cardiale fibrosering en neurologische schade is over het algemeen irreversibel.

1. Corticosteroiden (prednison 1 mg/kg); na normaliseren eosinofilie minderen en streven naar de laagste om de dag dosering op geleide eosinofielen-aantal.
2. Mepolizumab (anti-IL-5 monoclonale antistof) (7); is uitsluitend als niet-geregistreerd middel verkrijgbaar via GlaxoSmithKline, via mevr. A.M.S. Engbers (06-51025986) of via dr. J.W.A. van Loenhout (06-53644271 of jos.j.van-loenhout@gsk.com).
3. Alfa-interferon (met name zeer effectief als FIP1L1-PDGFRA negatieve clonale eosinofiele leukemie)
4. Hydroxyureum, evt in combinatie met 1 en 2 (prednison of IFN sparend). Alternatieve chemotherapie (4): chloorambucil, etoposide, vincristine, cladribine in combinatie met cytarabine (4).
5. Lage doses alemtuzumab indien in relatie tot clonale T cel proliferatie (1). Idem is ciclosporine A in deze context effectief gebleken (4).

Referenties

1. Gotlib, J., Cross, N.C., Gilliland, D.G. Eosinophilic disorders: molecular pathogenesis, new classification, and modern therapy. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 535-569.
2. Vandenberghe, P., Wlodarska, I., Michaux, L. et al. Clinical and molecular features of FIP1L1-PDFGRA (+) chronic eosinophilic leukemias. Leukemia 2004; 18: 734-742.
3. Cools, J., Stover, E.H., Wlodarska, I., Marynen, P., Gilliland, D.G. The FIP1L1-PDGFRalpha kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia. Curr Opin Hematol 2004; 11: 51-57.
4. Klion, A.D., Weller, P.F. Idiopathic and other hypereosinophilic syndromes. UptoDate, versie 15.1, 2007.
5. Metzgeroth, G., Walz, C., Score, J. et al. Recurrent finding of the FIP1L1-PDGFRA fusion gene in eosinophilia-associated acute myeloid leukemia and lymphoblastic T-cell lymphoma. Leukemia 2007; 21: 1183-1188.
6. Baccarani, M., Cilloni, D., Rondoni, M. et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRalpha-positive hypereosinophilic syndrome. Results of a multicenter prospective study. Haematol 2007; 92: 1173-1179.
7. Rothenberg, M.E., Klion, A.D., Roufosse, F.E. et al; Mepolizumab HES Study Group. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med.2008; 358: 1215-1228.
8. Swerdlow, S.H., Campo, E., Harris, N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2008.