Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Datum laatste herziening: 23-09-2011

Diagnose

De diagnose CLL wordt vermoed op basis van lymfocytose van >10x10⁹/l, waarbij de lymfocyten een typische kernstructuur vertonen ('grumelé-patroon'); ook lymfadenopathie en splenomegalie zijn mogelijk.

De diagnose wordt bevestigd middels flowcytometrie van het bloed, waarbij >5x10⁹/l monoclonale CD5⁺ B-cellen met specifiek fenotype worden gevonden (zie onderzoek, immuunfenotypering).

Op basis van vnl. chromosomenonderzoek, mutatiestatus en ZAP70-expressie kunnen twee subgroepen onderscheiden worden, een met indolent beloop (mediane overleving >15 jaar) en een met ongunstige prognose (mediane overleving +/- 6 jaar).

Onderzoek

• Lichamelijk onderzoek: aandacht voor splenomegalie, lymfadenopathie, infecties;
• bloedbeeld, differentiatie ('Gumprechtse Schollen' c.q. 'smudge cells' en prolymfocyten), reticulo's;
• lever- en nierfunctie, totaal eiwit en albumine;
• haptoglobine, Coombs test;
• immuunfixatie, immuunglobulines kwantitatief;
• evt. cristabiopsie (graad en patroon van BM-infiltratie);
• immuunfenotypering middels flowcytometrie (FCM):
  typisch zijn B-cellen met fenotype CD19⁺CD5⁺CD23⁺ en zwakke expressie van CD20 en zware en lichte Ig-ketens; bij 'atypische CLL' kan het fenotype iets afwijken, vb sterkere expressie van Ig; CD38-positiviteit in >20% der cellen is prognostisch ongunstig; ZAP70-positiviteit correleert met ongemuteerde status (zie verder) en slechte prognose;
• mutatie-analyse V-chain van Ig (niet overal beschikbaar):
  onderscheidt CLL, opgebouwd uit naïve B-cellen zonder CDR3-mutaties met slechte prognose, van CLL bestaande uit rijpe B-cellen met hypermutatie van Ig-genen en goede prognose; men spreekt van hypermutatie als >2% der cellen somatische hypermutatie van de Ig hebben;
• β₂-microglobuline (>2x normaal, i.e. >4,5 mg/l, ongunstig);
• cytogenetica c.q. FISH:
  • gunstig: 13q- en 6q-;
  • ongunstig: +12, 11q- (correleert met ATM-gen) en 17p- (correleert met verlies p53) of mutatie p53;
• X-thorax;
• evt. echografie bovenbuik; op indicatie abdominale CT-scan;
• klierbiopsie alleen bij twijfel over diagnose.

Stadiumindeling

CLL wordt ingedeeld in stadia die correleren met prognose:

I) Indeling volgens Rai

II) Indeling volgens Binet

Ook de verdubbelingstijd der lymfocyten geeft bruikbare klinische informatie omdat de indelingen van Rai en Binet momentopnames zijn bij diagnose en geen onderscheid maken tussen stabiele en progressieve ziekte.

Differentiële diagnose

• Onderscheid typische en atypische CLL:
  • morfologisch atypisch wanneer het klassieke grumelépatroon niet aanwezig is maar de fenotypering wel volledig past bij CLL;
  • fenotypisch atypisch wanneer de morfologie past maar het expressiepatroon niet typisch is, vb door sterke expressie van Ig;
• Monoclonale B-cel Lymfocytose (MBL), vroeger wel MLUS genoemd (monoclonal lymphocytosis of unknown significance):
  • B-cellen in het bloed hebben het typische fenotype van CLL-cellen maar voldoen niet aan het kwantitatieve criterium van 5x10⁹/l, er is geen lymfadenopathie of splenomegalie (i.e. geen leukemisch lymfocytair lymfoom). Kan in een klein percentage (1% per jaar) evolueren naar CLL, vooral als het aantal monoclonale cellen relatief hoog is (>3,2x10⁹/l) (Rawston, 2008);
• infectie, viraal (EBV e.a.) en bacterieel;
• hairy cell leukemie;
• leukemisch lymfoplasmacytair NHL, of M. Waldenström en andere indolente leukemische NHL, i.e. folliculair lymfoom, marginale-zone lymfoom, SLVL, perifeer T-cellymfoom, Sézary syndroom
  • PM: lymfocytair lymfoom en CLL zijn te beschouwen als twee polen van zelfde ziekte;
• mantelcellymfoom;
• PLL, zowel B-PLL als T-PLL, m.n. indien relatief veel (tot 55%) prolymfocyten in de differentiatie.
  • PM. Er zijn dus twee vormen van PLL: de 'echte' PLL en de PLL die ontstaat uit CLL (zie Evolutie); bij deze vorm houden de prolymfocyten echter het fenotype van de oorspronkelijke CLL-cellen.

Prognose

• Voor prognostische subgroepen, zie Diagnose.
• Tam et al. (2008) identificeerden leeftijd >70 jaar, een hoog LDH en een hoog β2m als prognostisch ongunstige parameters en construeerden een prognostische index op basis van leeftijd en β2m.

Evolutie

• In eindfase progressieve ongevoeligheid voor chemo- (en radio-)therapie leidend tot beenmerginsufficiëntie; onderdeel hiervan is een toename van p53-afwijkingen bij progressie van de ziekte, reden om p53 (i.e. chromosoom 17p) regelmatig opnieuw te evalueren.
• overgang naar PLL (i.e. >55% prolymfocyten in bloed);
• transformatie naar grootcellig lymfoom ('Richterse transformatie').
  N.B: bloed en beenmerg blijven vaak CLL-beeld vertonen, terwijl lokaal (mediastinum/abdominaal) een grootcellig lymfoom ontstaat.

Behandeling

De inzichten over de behandeling van CLL zijn volop in beweging. Intensievere behandeling verlengt niet alleen de respons en het therapievrije interval maar ook de overall survival, vooral door toevoegen van 'immunotherapie', i.c. anti-CR20-antistoffen, aan de chemotherapie. Vooral RFC (ook FCR genoemd), leidt tot significant betere overleving, zij het ten koste van hogere toxiciteit (Hallek, 2010). RFC is thans de nieuwe standaard maar onduidelijk is nog of, en in welke mate, alle subgroepen baat hebben bij deze behandeling.

Voor alle patiënten geldt dat starten (of hervatten) van de behandeling wordt overwogen bij aanwijzingen voor (op korte termijn te verwachten) klinische progressie. Hallek (2008-1) geeft een update van de indicaties voor behandeling van de International Workshop on CLL (IWCLL), ingesteld door het NCI:

1. Voor 'actieve CLL' moet aan minstens één van volgende ziektegerelateerde symptomen voldaan zijn:
   • gewichtsverlies van 10% in de voorafgaande 6 maanden
   • extreme vermoeidheid (ECOG performance status ≥2, i.e. niet in staat tot normale activiteit)
   • temperatuur ≥38°C gedurende 2 weken, zonder aanwijzingen voor infectie
   • nachtzweten in afwezigheid van infectie
2. progressieve beenmerginsufficiëntie zich uitend in (toename van) anemie en/of trombocytopenie
3. auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die niet volgens verwachting reageert op corticosteroïden
4. massieve (>6 cm onder de ribbenboog) of progressieve splenomegalie
5. massieve (>10 cm) of progressieve lymfadenopathie
6. progressieve lymfocytose met een toename van >50% over 2 maanden of een verdubbelingstijd van <6 maanden.

In aanvulling op en overlappend met deze gestandaardiseerde criteria kunnen aanwezigheid van veel prolymfocyten of het beeld van atypische CLL belangrijk zijn.

N.B:

1. Een hoog leucocytengetal in afwezigheid van een bovengenoemd behandelcriterium is geen reden om met therapie te starten.
2. Als behandeling geïndiceerd is, wordt nagegaan of de patiënt in aanmerking komt voor een lopende studie, op dit ogenblik HOVON 101 (maintenance met anti-CD-20 na recidief), HOVON 88 (allogene SCT bij refractaire CLL), d’Accord (combinatie dasatinib-fludarabine bij refractaire ziekte) en binnenkort HOVON 109 (chloorambucil-rituximab-lenalidomide bij ouderen met CLL).
3. Onbekend is of patiënten met de meest ongunstige prognose, vb afwijkend p53, baat hebben bij vroegtijdige intensieve chemotherapie; derhalve geldt ook voor hen dat de behandeling pas start bij klinische progressie, al moet vroegtijdig nagegaan worden of deze patiënten getranplanteerd kan kunnen worden.
4. Bij recidief na fludarabinetherapie is behandeling met chloorambucil zinloos.

Het doel van de behandeling moet duidelijk zijn en bepaalt de keuze van de therapie, i.e. optimale tumorreductie met maximale levensverlenging of eerder palliatie, met vooral oog voor verbetering van de kwaliteit van leven:

Er is een risico op cellysissyndroom (CLS) bij hoog circulerend celaantal, vooral bij gebruik van purine-analoga en/of antistoffen. Om het risico te verminderen zijn de gebruikelijke maatregelen, als hoge vochtintake en allopurinol, nodig. Daarenboven wordt de toediening van rituximab (gereduceerd of) uitgesteld tot het aantal cirkulerende cellen fors gedaald is o.i.v. de cytostatische therapie.

Bij alle fludarabinecombinaties geldt:

1. PCP profylaxe;
2. SDD, vooral indien patiënt gevoelig is voor infecties (in vroege fase van de behandeling vaak (nog) niet het geval);
3. bestraalde bloedproducten.

In het algemeen wordt de behandeling voortgezet zolang de ziekteparameters verbeteren en er nog geen nieuwe stabiele fase is bereikt (geen vast aantal kuren). Het is duidelijk geworden dat het bereiken van CR, gedefinieerd middels flowcytometrie, correleert met verlenging van de ziektevrije periode.

Behandelschema's

1. RFC, combinatie fludarabine, cyclofosfamide en rituximab

Thans de standaardtherapie, vooral zinvol bij ongemuteerde CLL/ZAP70+ CLL:

• rituximab (anti-CD20, Mabthera®) 375 mg/m², dag 1 van eerste kuur, 500 mg/m², dag 1 van de volgende kuren
• fludarabine: 25 mg/m²/d i.v of 40 mg/m²/d p.o., dag 2-4
• cyclofosfamide: 250 mg/m²/d i.v x3 of p.o., dag 2-4

2. Chloorambucil (Leukeran®)

Meerdere schema's met vergelijkbare effectiviteit maar met lagere toxiciteit voor intermitterende behandeling; intensivering kan (korte-termijn?) resultaten verbeteren:

• Standaard UMCG: 10 mg/d x 14, herhalen om de 4 weken.
• Alternatieven:
  • 10 mg/m²/d gedurende 1 week;
  • 0,1 – 0,15 mg/kg/d continu;
  • 0,4 mg/kg elke 2 weken,
    dosis kan met 0,1 mg/kg per gift worden verhoogd volgens tolerantie;
  • 30 mg/d x4, wekelijks x4, daarna 2-wekelijkse kuur x4 (Summerfield, 2002).

PM Prednison 1 mg/kg/d

Beïnvloedt in combinatie met cytostatica de survival niet.
Voornaamste indicaties zijn AIHA, ITP, PRCA en palliatie in terminale fase.

3. Immuuntherapie met:

1. rituximab (anti-CD20, Mabthera®)
2. alemtuzumab (anti-CD52, MabCampath®)
3. ofatumumab (anti-CD20) een nieuwer en effectiever anti-CD20 tegen een ander epitoop dan rituximab.

Rituximab als monotherapie in de standaarddosering van 375 mg/m² heeft weinig effect bij CLL maar in combinatie met cytostatica geeft het hoge responspercentages (Eichhorst, 2003; Flinn, 2004; Hallek, 2010). Dosering bij eerste gift is 375 mg/m², daarna 500 mg/m², in principe voorafgaand aan de cytostatica. Pragmatisch kan rituximab gecombineerd worden met alle genoemde chemotherapie, maar i.t.t. de RFC-combinatie (Tam, 2008; Hallek, 2010) zijn er voor andere combinaties weinig klinische studies.

Voor toediening moeten de nodige voorzorgen genomen worden wegens kans op complicaties, vooral de eerste keer. Zie Trials/schema’s, andere chemolijsten.

Alemtuzumab is een gehumaniseerd ratten-IgG1. Het veroorzaakt lymfocytopenie en leidt tot verhoogde infectievatbaarheid, vooral reactivatie van CMV. Antimicrobiële profylaxe, te starten op dag 8, is obligaat alsook goede monitoring van CMV en EBV middels PCR. Bloedproducten dienen bestraald te worden.

Als monotherapie in eerste lijn is de respons op alemtuzumab ongeveer 70%, waarvan 20-30% CR (Keating, 2002; Lundin, 2002). Combinatie met fludarabine verhoogt het respons-percentage aanzienlijk, zelfs bij fludarabine-resistente patiënten. Opmerkelijk is dat ook fludarabine-resistente patiënten met gemuteerd p53 een goede kans hebben op respons. Alemtuzumab is echter minder effectief bij grote tumorbulk.

Ofatumumab, kan effectief zijn waar rituximab faalt. Studies met ofatumumab lopen, a) als combinatie met chemotherapie voor primaire behandeling van nieuwe CLL-patiënten en b) als consolidatie na herbehandeling. Startdosis is 300 mg, daarna 1000 mg per gift. Bij toediening horen dezelfde maatregelen als voor rituximab.

4. Nog experimenteel

i.e. niet geregistreerd of niet erkende indicatie

1. Bendamustine 70-90 mg/m²/d x2 om de 4 weken
   tegelijkertijd antimetaboliet en alkyleerder, met aantoonbaar betere goede resultaten dan chloorambucil maar nog niet geregistreerd. Meer effectief in combinatie met rituximab.
2. Lenalidomide 10 mg dd
   blijkt enige effectiviteit te hebben bij CLL maar is vooralsnog een reservemiddel, dat vooral een plaats kan hebben bij ongunstige chromosoom-afwijkingen, die slecht reageren op de gebruikelijke behandelingen, m.n. p53-mutaties.
   Specifiek is een 'tumor flare', pijnlijk opzwellen van de klieren en jeukende huidrash door B-celactivatie, die snel optreedt na de start van lenalidomide en die correleert met respons maar die in ernstige gevallen (m.n. hogere doses lenalidomide !) zelfs fataal kan verlopen. Daarom dosis beperken tot 5-10 mg dd, zeker initieel.
3. Flavoperidol (Alvocidib®)
   inhibitor van cycline-dependente kinases met effecten op RNA polymerase en NF-κB.
   Blijkt effectief maar toxisch, verdere ontwikkleing onduidelijk.
4. Oblimersen
   anti-bcl2, heeft vooralsnog relatief weinig effect als monotherapie maar houdt beloften in voor combinatietherapie.
5. Hoge dosis methylprednison [HDMP]
   gaf in combinatie met alemtuzumab goede resultaten in een kleine groep patiënten met afwijkend p53 (Pettitt, 2006)

5. Allogene stamceltransplantatie, m.n. RIST

Zinvol, met kans op curatie, m.n. indien toegepast relatief vroeg in het beloop van de ziekte en in een rustige fase, zonder tumorbulk. Vaak wel ten koste van chronische GVHD. Alleen weggelegd voor patiënten to 65 (-70) jaar.

Voor deze patiëntengroep is er thans de HOVON 88-studie: allogene RIST na DHAP-VIM-DHAP.

6. Andere schema's

Deze schema's zijn door het beschikbaar komen van immunotherapie en nieuwere chemotherapeutica naar de achtergrond verdrongen, maar kunnen zinvol zijn in geselecteerde gevallen. Voor alle geldt dat ze worden gecombineerd met immunotherapie.

A. COP / CVP

• cyclofosfamide: 750 mg/m² i.v. dag 1, of 300 mg/m² p.o. dag 1 t/m 5
• vincristine: 2 mg i.v. op dag 1
• predniso(lo)n 1 mg/kg/d x5

Herhalen om de 3 weken, heeft weinig toegevoegde waarde t.o.v. chloorambucil maar werkt wat sneller.

B. Fludarabine (Fludara®)

fludarabine: 25 mg/m²/d i.v x5 of 40 mg/m²/d p.o. x5

Monotherapie is obsoleet geworden; combinatietherapie (RFC) is weliswaar meer toxisch – m.n. cytopenie en infectie, vooral bij ouderen – maar ook effectiever, met minder kans op autoimmuunpathologie en resistentievorming (verhoogde mutatie p53 ?)

C. CHOP

CHOP = COP + adriamycine: 25 mg/m² i.v. dag 1 ('Franse miniCHOP', French Cooperative Group on CLL, 1990), of
50 mg/m² i.v. dag 1 (standaardschema).

7. Radiotherapie

A. RT op milt /splenectomie

Zie ook Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme.

• Geselecteerde gevallen, m.n. in eindfase van de ziekte maar evt. ook eerder: 1 Gy per week x 4-10 (Weinmann, 2001);
• persisterende immuun-gemedieerde processen ondanks cytostatica en prednison.

B. Hemibody of total body bestraling

• Geselecteerde gevallen, m.n. in eindfase van de ziekte maar evt. ook eerder: 0,1-0,25 Gy 2-3x per week tot 1,5-2,5 Gy totale dosis (Safwat, 2001).

C. Radiotherapie als palliatie op grote massa

Literatuur

• Binet, J.L., Auquier, H., Dighiero, G., et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer, 1981, 48, 198-206.
• Bosch, F., Ferrer, A., Lopez-Guillermo, A., et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002, 119, 976-84.
• Bowen, A.L., Zomas, A., Emmett, E., et al. Subcutaneous CAMPATH-1H in fludarabine-resistant/relapsed chronic lymphocytic and B-prolymphocyticleukaemia. Brit J Haematol 1997, 96, 617-9.
• Chanan-Khan, A., Miller, K.C., Musial, L., et al. Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol 2006, 24, 5343-9.
• Eichhorst, B.F., Busch, R., Hopfinger, G., et al. Fludarabine plus cyclophosphamide (FC) induces higher remission rates and longer progression-free survival in first line therapy of advanced CLL. Results of a phase-III study (CLL4 protocol) of the German CLL Study Group. Blood 2003, 120, 72a.
• Flinn, I.W., Kumm, E., Grever, M.R., et al. Fludarabine and cyclophosphamide produces a higher complete remission rate and more durable remissions than fludarabine in patients with previously untreated CLL: Intergroup trial E2997. Blood 2004, 104, 139a.
• French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukaemia. Long-term results of the CHOP regimen in stage C chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1989, 73, 334-40.
• Hallek, M., Cheson, B.D., Catovsky, D., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute–Working Group 1996 guidelines. Blood 2008, 111, 5446-56.
• Hallek, M., Fischer, K, Fingerle-Rowson, G., et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancer 2010, 376, 1164-74.
• Keating, M.J. Fludarabine phosphate in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 1990, 17 suppl 8, 49-62.
• Keating, M.J., Flinn, I., Jain, V., et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002, 15, 3554-61.
• Lundin, J., Kimby, E., Bjorkholm, M., et al. Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Alemtuzumab-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2002, 100, 768-73.
• Pettitt, A.R., Matutes, E., Oscier, D. Alemtuzumab in combination with high-dose methylprednisonen is a logical, feasible and highly active therapeutic regimen in chronic lymphocytic leukaemia patients with p53 defects. Leukemia 2006, 20, 1441-5.
• Rai, K.R., Peterson, B.L., Appelbaum, F.R., et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000, 343, 1750-7.
• Rai, R.K., Sawitsky, A., Cronkite, E.P., et al. Clinical staging of chronic lymphocyte leukemia. Blood, 1975, 46, 219-34.
• Rawston, A.C., Bennett, F.L., OÇonnor, S.J., et al. Monoclonal B-ceel lymphocytosis and chronic lymphocytic leukaemia. NEJM 2008, 359, 638-40.
• Safwat, A. The role of low-dose total body irradiation in treatment of non-Hodgkin's lymphoma: a new look at an old method. Radiother Oncol 2000, 56, 1-8.
• Summerfield, G.P., Taylor, P.R., Mounter, P.J., Proctor, S.J. High-dose chloranbucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia and low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol 2002, 116, 781-6.
• Tam CS, O'Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2008, 15, 975-80.
• Weinmann, M., Becker, G., Einsele, H., Bamberg, M. Clinical indications and biological mechanisms of splenic irradiation in chronic lymphocytic leukemia and myeloproliferative disorders. Radiother Oncol 2000, 58, 235-46.