Lymfomen van de huid

Datum laatste herziening: 21-07-2005

Algemeen

Behalve dat non-Hodgkin en uitzonderlijk zelfs Hodgkin lymfomen, die elders in het lichaam ontstaan, kunnen dissemineren naar de huid, kunnen lymfomen ook primair in de huid tot expressie komen en langdurig tot de huid beperkt blijven. Morfologische en klinisch verschillen cutane lymfomen sterk van de overige NHL. Al betreft het ziekten die uitgaan van hematopoietische cellen, de hematoloog wordt er meestal pas mee geconfronteerd in een gevorderd stadium, als systemische therapie nodig is; tot die tijd worden deze patiënten behandeld door de dermatoloog.

Indeling

De EORTC verrichtte op dit gebied baanbrekend werk en de EORTC-indeling gold lange tijd als de standaard. De WHO nam deze indeling in grote lijnen over maar verschilde toch op sommige punten, mede omdat de WHO op puur morfologische gronden niet overtuigd was van de noodzaak cutane lymfomen als aparte entiteiten te zien. De WHO volgde ook niet de indeling in indolent en agressief, gebaseerd op het klinische beloop. De EORTC maakte onderscheid tussen grootcellige CD30⁺ en CD30^– lymfomen, wat correleert met klinisch gedrag en prognose. Een aantal door de EORTC als provisorisch geduide ziektebeelden werden echter door WHO als eigen entiteiten erkend.

Recent hebben beide groepen een consensus ontwikkeld, waarbij bovengenoemde verschilpunten werden opgelost en waarin de nieuwste informatie over de biologie van cutane lymfomen werd verwerkt. Hierbij werden de EORTC-groep der CD30^– grootcellige cutane T-cellymfomen (CTCL) en de cutane B-cellymfomen (CBCL) opgesplitst in een aantal 'nieuwe' entiteiten, die deels reeds opgenomen waren in de vroegere WHO-indeling. Minder handig voor de clinicus is dat de indeling in indolent en agressief nu definitief verlaten lijkt. Hier volgt de nieuwe indeling.

WHO-EORTC indeling van cutane lymfomen met primair cutane manifestaties

Cutane T (CTCL)- en NK-cellymfomen

Cutane B-cellymfomen (CBCL)

• Primair cutane marginale zone B-cellymfoom (PC-MZL)
• Primair cutane follikelcentrumcellymfoom (PC-FCL)
• Primair cutane diffuus grootcellige B-cellymfoom w.o. intravasculaire grootcellige B-cellymfoom
• Primair cutane diffuus grootcellige B-cellymfoom (PC-LBCL), 'leg-type'

Precursor hematologisch neoplasma

CD4⁺/CD56⁺ hematodermale neoplasma / blastaire NK-cellymfoom

Toelichting

De incidentie van primair cutane lymfomen wordt geschat op 1:1000.000 per jaar. Na de gastro-intestinale lymfomen zijn het de meest voorkomende extranodale lymfomen. Ongeveer de helft van alle primair cutane lymfomen bestaat uit MF en zijn varianten. Andere relatief veel voorkomende typen zijn het PC-ALCL, het PC-FCL, de LyP en het PC-MZL. De overige entiteiten, inclusief het prototypische Sézary syndroom, zijn zeldzaam (<5%).

De meeste CTCL zijn opgebouwd uit CD4⁺ cellen met herschikking van TCR-aβ. Vaak treedt er verlies op van bepaalde pan-T-celmerkers, bij MF en SS veelal CD7, bij cutaan ALCL vaak CD2, CD3 en/of CD5. Mogelijk zijn sommige CTCL gerelateerd met HTLV-1, maar dit is niet bewezen.

Mycosis fungoides (MF)

Begint met schilferige, eczemateuze huidlesies met predilectie voor huidplooien en niet aan de zon blootgestelde huidzones. In deze fase kan de diagnose meestal nog niet gesteld worden. Later ontstaan 'patches' en 'plaques' die door progressieve toename en infiltratie tumoren gaan vormen. In een verder stadium breidt de ziekte zich uit naar lymfklieren en ten slotte naar viscerale organen; het beenmerg wordt meestal gespaard.
Kenmerkend is de infiltratie van dermis en epidermis (epidermiotropisme) en vorming van 'Pautrier's microabcessen' met atypische T-cellen met cerebriforme kern. Voordat er aantoonbare infiltratie is van de lymfeklieren zijn de klieren al opgezet, de zgn. dermatopathische lymfadenopathie.

Klinische stadiëring:

In de vroege stadia is er een eerder indolent beloop met 10-jaarsoverleving van >80% als de ziekte zich presenteert in het stadium Ia/Ib (patches en plaques) maar later, in het tumorstadium, wordt het gedrag agressief en nog moeilijk te beïnvloeden door therapie.

Folliculotrope MF, voorheen Folliculaire mucinosis

MF van de haarwortels, vooral van hoofd en nek, met mucineuze degeneratie leidend tot alopecia, en opvallend veel last van jeuk. Al is deze vorm bij klinische stadiëring vergelijkbaar met stadium Ia/Ib van de klassieke MF, de prognose is eerder vergelijkbaar met die van het tumorstadium van MF.

Pagetoïde reticulose

MF beperkt tot gelokaliseerde intraepidermale lesies, vroeger ziekte van Woringer-Kolopp genoemd [het gedissemineerde type (Ketron-Goodman type) wordt thans ingedeeld bij de verderop genoemde agressieve CD8⁺ CTCL]. Kan opgebouwd zijn uit zowel CD8⁺ als CD4⁺cellen, vaak CD30⁺.

Granulomatous slack skin disease

Atrofische huid vooral in oksels en liezen op basis van granulomateuze infiltratie met atypische T-cellen, macrofagen en meerkernige reuscellen. Extreem zeldzaam maar kan voorkomen als paraneoplastisch fenomeen, m.n. bij M. Hodgkin.

Sézary syndroom (SS)

Wordt beschouwd als een gedissemineerde vorm van MF. Per definitie is er een uitgebreide erythrodermie met geïnfiltreerde huid (evt. 'facies leonis'), gegeneraliseerde lymfadenopathie en aanwezigheid van circulerende CD4⁺-T-cellen met cerebriforme kern (>10⁹/l). Verder: jeuk, hyperkeratose van handpalmen en voetzolen, onychodystrofie en alopecia.
Grootste moeilijkheid is in de beginfase de DD met reactieve processen, vb geneesmiddelenreacties. De prognose is ongunstig.

Primair cutane anaplastisch grootcellig lymfoom

Meestal solitaire lesie danwel een beperkt aantal nabijgelegen lesies, vaak met spontane genezingstendens. In tegenstelling tot het primair systemische ALCL is er een indolent beloop, alhoewel vaak met cutane recidieven. Eveneens i.t.t. systemische ALCL: ALK-, geen t(5;12).

Lymfomatoïde papulose (LyP)

Recidiverende papuleuze lesies met spontane genezingstendens, zich uitend in ulceraties en necrose. Werd vroeger beschouwd als benigne maar thans, op basis van clonale T-celafwijking en soms evolutie naar NHL, toch als (pre-) maligne. Histologisch drie subtypen (A, B en C) met wisselende infiltratie van atypische CD30^– T-cellen en grootcellige, op Reed-Sternbergcellen lijkende CD30⁺ cellen.

SC panniculitisachtige T-cellymfoom (SPTL)

SC infiltratie door a/β⁺ CD8⁺ T-cellen, zich uitend als solitaire of multipele nodules en plaques, vooral op de benen. Dermis en epidermis worden gespaard. SPTL kent een chronisch beloop met relatief gunstige prognose, behalve als het geassocieerd is met een hemofagocytair syndroom (zeldzaam).

PM. Een γ/δ⁺, CD4-CD8- variant die niet beperkt is tot de subcutis, vaak gepaard gaat met hemofagocytair syndroom en een heel slechte prognose heeft, wordt ingedeeld bij de cutane γ/δ⁺ lymfomen.

Extranodale NK/T-cell lymfoom, nasaal type

Behalve in de nasofarynx kan dit type lymfoom in de huid voorkomen, met of zonder systemische lokalisaties. Allemaal zijn ze EBV⁺ en hebben ze een vergelijkbaar, agressief beloop, al is de prognose van de geïsoleerd cutane vorm iets beter dan de overige vormen. Ulceratie en necrose komen frequent voor (getuige de vroegere benaming 'lethal midline granuloma' voor de nasale vorm), met systemische klachten van koorts, malaise en gewichtsverlies, en soms een hemofagocytair syndroom. Het fenotype van de cellen is CD2⁺, CD3^–, CD56⁺, TIA-1⁺, granzyme⁺, perforin⁺.

Primair cutane perifere T-cell lymfoom

In de vroegere EORTC-indeling werden een aantal van de hier genoemde entiteiten samen geclassificeerd als grootcellige CD30^– CTCLs. De CD4⁺ variant van het primair cutane kleine/middelgrootcellige pleiomorfe T-cellymfoom werd in de EORTC-indeling apart vermeld omdat het een betere prognose heeft dan de andere subtypen. In vergelijking met CD30⁺ CTCL vertonen de meeste primair cutane perifere T-cellymfomen echter een snelle progressie van cutane en systemische afwijkingen, met resistentie voor therapie en slechte prognose.

Primair cutane B-cellymfomen

Indolent beloop, zelfs bij de grootcellige variant en bij relatief uitgebreide cutane lokalisatie. Uitzonderingen hierop zijn het PC-LBCL, leg type, dat een eerder ongunstige prognose heeft, m.n. wanneer het niet solitair voorkomt, en het zeer zeldzame intravasculaire LBCL. Mede omdat de prognose en behandeling kan verschillen, is het belangrijk primair cutane lymfomen te onderscheiden van cutane disseminatie van systemische B-cellymfomen. Behulpzaam hierbij is dat de primair cutane vormen in een aantal karakteristieken verschillen van hun systemische tegenhanger. Zo is er i.t.t. systemische vormen voor PC-MZL een associatie aangetoond met Borrelia burgdorferi en is PC-FCL bijna altijd negatief voor bcl-2 en t(14;18).

Een bijzonder type is het PC-DLBC, leg type, dat voornamelijk – maar niet alleen – op de benen gelokaliseerd is en dat vooral bij oudere vrouwen voorkomt. Het is opgebouwd uit confluerende velden van grote centroblasten en immunoblasten, sterk positief voor bcl-2 maar negatief voor t(14;18). In principe dient dit lymfoom agressief behandeld te worden, zelfs bij presentatie als solitaire lesie.

CD4⁺/CD56⁺ hematodermale neoplasma

Een aantal cutane lesies die vroeger wel eens beschouwd werden als huidlokalisaties van AML of als NK-celtumoren (op basis van CD56-posiviteit) blijken uit te gaan van voorlopercellen van plasmacytoïde dendritische cellen. Ze kunnen solitair of multipel zijn en wel of niet geassocieerd met extracutane lokalisaties. Ze hebben een slechte prognose, zelfs bij lage tumorload.

Onderzoek

Als de hematoloog bij de behandeling betrokken wordt, is de diagnose meestal reeds gesteld aan de hand van huidbiopten. Vraag is dan of en in welke mate disseminatieonderzoek nodig is. Zolang de ziekte tot de huid beperkt blijft, is er geen uitgebreid disseminatieonderzoek nodig; als klieren of viscera aangedaan zijn, is uitvoeriger onderzoek nodig.

• Perifeer bloed bij SS, evt. bij CBCL.
• EM op bloed bij erytrodermie en tumoren.
• Immunofenotypering bij erytrodermie en tumoren.
• X-thorax.
• CT-abdomen (behalve bij MF stadium Ia en Ib).
• Evt. klierbiopsie.
• Cristabiopsie bij erytrodermie en tumoren.

Behandeling

Algemeen

Lokale behandeling

In de indolente stadia, zolang de lesies een beperkte omvang hebben zowel wat betreft dikte als wat betreft uitgebreidheid, wordt de behandeling ingesteld door de dermatoloog:

• PUVA, al dan niet in combinatie met retinoïden (Neotigason®, evt het nieuwere bexarotene, Targretin®);
• corticosteroïdzalf;
• lokale radiotherapie;
• chirurgisch verwijderen;
• total skin electronenbestraling (niet overal toepasbaar);
• applicatie van stikstofmosterd op de huid.

Cytostatica

Bij progressie of systemische uitbreiding komt de patiënt in aanmerking voor chemotherapie onder coördinatie van de hematoloog:

• bij indolente vormen chlorambucil of COP-kuren of MTX (5-25 mg/wk);
• bij agressieve vormen CHOP(-like);
• PM. de plaats van rituximab (anti-CD20) is nog niet helemaal duidelijk maar naar analogie met andere lymfomen is te verwachten dat dit zinvol kan zijn bij B-celprocessen. Hetzelfde geldt voor alemtuzumab (Campath, anti-CD52) vooral bij T-celprocessen.

Rescue-therapie

• interferon-alfa;
• evt. purine analoga;
• bij voorkeur geen cyclosporine (zou dedifferentiatie kunnen induceren).

Nieuwere modaliteiten

• Denileukin diftitox, combinatiepreparaat van aan IL-2 gebonden difterietoxine;
• Extracorporele fotoferese.

Niet overal toepasbaar en m.n. in Europa nog weinig toegepast.

Specifiek

Mycosis fungoides

• stadia Ia en Ib: topische behandeling, retinoïden en PUVA;
• stadium Ic: lokale radiotherapie, evt. total skin electronenbestraling;
• systemische corticosteroïden;
• stadium II-IV (en uitgebreide tumoren bij stadium Ic): cytostatica en/of IFN, meestal in combinatie met lokale therapie.

Granulomatous slack skin

Radiotherapie

Sézary syndroom

• PUVA in combinatie met systemische cytostatica, beginnend met chlorambucil 4-6 mg dd, al dan niet samen met prednison;
• bij progressie of onvoldoende effect overstappen op bvb MTX 15-30 mg p.o. 1x per week, indien niet (meer) effectief intensieve chemotherapie.

CTCL, CD30⁺

• Bij beperkte uitgebreidheid (één lesie of enkele aangrenzende lesies) excisie of lokale radiotherapie;
• (slechts) bij snelle lokale progressie of disseminatie CHOP-kuren.

Lymfomatoïde papulose

Geen therapie, PUVA of korte kuren met systemische corticosteroïden of lage dosis MTX.

Extranodale NK/T-cellymfoom

Systemische chemotherapie, al is het resultaat zeer matig.

CTCL, CD30^–, thans primair cutane perifere T-cellymfomen

• Het primair cutane CD4⁺ klein-/middelgrootcellige pleiomorf T-cellymfoom wordt behandeld als een indolent systemisch NHL.
• Gelokaliseerde afwijkingen van de overige subtypen reageren goed op radiotherapie maar meestal is intensieve chemotherapie aangewezen, evenwel met bedroevende resultaten.

Cutane B-cellymfomen

• Gelokaliseerd: radiotherapie.
• Bij gedissemineerde of voor radiotherapie refractaire lesies: chemotherapie als bij indolente NHL.
• Bij PC-LBCL, leg type, agressieve chemotherapie (indien de conditie van de veelal oudere patiënten het toelaat).
• Indien er aanwijzingen zijn voor infectie met Borrelia burgdorferi moet het effect van antibiotische behandeling worden afgewacht.

CD4⁺/CD56⁺ hematodermale neoplasma / blastaire NK-cellymfoom

Initieel is er vaak een respons op intensieve chemotherapie maar meestal treedt er snel een therapieresistent recidief op.

Literatuur

• Berti, E., Tomasini, D., Vermeer, M.H. et al. Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic cytotoxic T cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an agressive clinical behaviour. Am Jpathol 1999, 155, 483-92.
• Hsi ED. A pathologist's perspective on primary cutaneous non-Hodgkin's lymphoma with an emphasis on cutaneous B-cell lymphomas. In: American Society of Hematology education program book, Philadelphia, Pennsylvania, December 6-10, 2002, 263-71.
• Vermeer, M.H., Geelen, F.A., Haselen C.W. van, et al. Primarycutaneous large B-cell lymphomas of the legs. A distinct type of cutaneous B-cell lymphoma with an intermediaterpognosis. Dutch Cutaneous Lymphoma working Group. Arch Dermatol 1996, 132, 1304-8.
• Willemze, R., Kerl, H., Sterry, W. et al. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997, 90, 354-71.
• Willemze, R., Jaffe, E.S., Burg, G., et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Bllod 2005, 105, 3768-85.