Non-Hodgkin lymfomen (NHL): inleiding

Datum laatste herziening: 18-10-2010

Onderzoek en stadiëring

• Histologie van primaire tumor (evt cytologie van deppreparaten), altijd revisie PA als biopt elders is verricht.
• Volledig bloedbeeld en differentiatie.
• Bloedchemie, waaronder LDH.
• Beenmergcytologie en histologie (biopt minstens 2 cm lengte); immunofenotypering alleen als morfologisch verdenking op NHL infiltratie.
• M-proteïne-onderzoek (als B cel maligniteit).
• Immunofenotypering bloed, uitsluitend bij leukemisch bloedbeeld.
• CT-scan hals, thorax, abdomen (NB met i.v. contrast).
• PET-scan (NB: bij indolent B-NHL en bij T-NHL is PET niet altijd positief, derhalve is ook een diagnose PET noodzakelijk indien PET-scan gebruikt (gaat) worden voor therapie evaluatie)
  • Agressief B-NHL (zie tabel):
    • Alle patiënten bij evaluatie therapie (restadiëring)
    • Zo mogelijk ook bij initiële stadiëring (in ieder geval bij PTLD, en in studieverband)
  • Indolent B-NHL: op indicatie bij diagnose en evaluatie
  • Agressief T-NHL: alle patiënten bij diagnose en evaluatie.
• Zo nodig consult KNO-arts (op indicatie).
• Zo nodig lumbaalpunctie* en CT- of MRI-scan schedel.
• Zo nodig beeldvorming en biopt/punctie van extranodale lokalisatie:
  • endo-echografie en mapping biopten van de gehele maag bij maag-NHL.
  • technetium botscan bij ossaal lymfoom, indien geen PET scan.
• Indien gewenst fertiliteitonderzoek en sperma invriezen.
• Documentatie performancestatus (WHO schaal 0-4).
• EBV-PCR bij AIDS-related, posttransplantatielymfoom (PTLD), angioimmunoblastair T-NHL en NK/T cel lymfoom nasal type.
• HIV bij primair CNS-lymfoom.
• Hepatitis B, C serologie en indien positief aanvullend onderzoek.

* Altijd LP en i.t. CZS profylaxe (zie verder) bij:

• Burkitt lymfoom en lymfoblastair lymfoom
• NHL testis
• Agressief NHL met verhoogd LDH in combinatie met > E-(extranodale) lokalisaties
• Posttransplantatie lymfoom en andere immuundeficiënties zoals HIV-AIDS
• Primair CNS lymfoom alleen indien neurologische symptomen aanwezig zijn die duiden op meningeale disseminatie.

Alvorens therapie kan worden ingesteld, dient het stadiëringsonderzoek volgens bovenstaand schema te hebben plaatsgevonden. Elke lokalisatie dient nauwkeurig in maat en getal in twee richtingen vastgelegd te worden (kliergrootte, diameter long/milt/leverhaarden etc.) en aangetekend te worden in een tekening.

Bij elk NHL:

• Pathologieclassificatie volgens WHO¹ (zie Overzichtsschema therapie NHL)
• Stadiëring volgens Ann Arbor (zie Maligne lymfomen (Hodgkin en NHL) algemeen)
• IPI-risicoprofiel vastleggen²;
• Criteria voor follow-up na therapie inclusief definities remissies: zie 'Response criteria'^3,4 in Maligne lymfomen (Hodgkin en NHL) algemeen.

Nota bene:

• Ruim een kwart van de NHL is discordant, d.w.z. vertoont per locatie verschillende histologische maligniteitsgraden. Voor de therapie geldt de hoogste maligniteitsgraad.
• Een in oorsprong weinig agressief NHL kan meer maligne ontaarden. Eveneens kan een NHL zich op verschillende stations verschillend gedragen (b.v. beenmerg lage maligniteitsgraad, abdominaal hoge maligniteitsgraad). Bij twijfel daarom meerdere of nieuwe biopsieën laten nemen.

IPI Internationale Prognostische Factor Index (voor alle leeftijden)

Er zijn inmiddels meerdere prognostische systemen ontwikkeld voor een deel van de NHL’s. De meest bekende is de klassieke IPI, zie hieronder. Tenslotte is er een folliculair lymfoom-IPI (FLIPI) en een mantelcel lymfoom-IPI (de M-IPI).

IPI

Voor elke factor 1 punt:

• leeftijd > 60 jaar;
• stadium III of IV;
• meer dan 1 extranodale lokalisatie;
• performancestatus 2 of meer;
• LDH hoger dan (de bovenwaarde van) normaal.

De age-adjusted IPI wordt voor < 60 jaar en voor > 60 jaar gebruikt, neemt geen extranodale lokalisatie mee, en heeft een schaal gebaseerd op basis van stadium III of IV, performancestatus 2 of meer en LDH boven de norm: Low = 0; L-I = 1; H-I = 2; High = 3 punten. De age-adjusted IPI wordt ook vaak gebruikt voor risicoclassificatie van patiënten met recidief diffuus grootcellig B-cel lymfoom voorafgaand aan tweedelijns chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. In dat geval spreken we van de secundaire age-adjusted IPI (saaIPI).

Response en survival per IPI-groep voor agressief NHL gebaseerd op oorspronkelijke dataset patiënten behandeld met CHOP²

IPI voor DLBCL behandeld met Rituximab-CHOP⁵

FLIPI voor folliculair lymfoom

Risico factoren (elk een punt): leeftijd > 60 jaar, Ann Arbor stadium III-IV, LDH > N, Hb < 7.5 mmol/l, aantal lymfeklier regio's > 4. Survival data zijn gebaseerd op patiënten behandeld in het pre-rituximab tijdperk.⁶

De FLIPI is inmiddels ook gevalideerd voor met rituximab+chemotherapie behandelde patiënten. Door de nog korte follow-up alleen voor tijd tot volgende behandeling (TTF), zie voor R-CVP behandeling onderstaande tabel.⁷

Overzichtsschema therapie NHL

Patiënten worden in principe behandeld in studieverband. Voor patiënten die niet in studieverband willen/kunnen worden behandeld: kies zo mogelijk standaard arm van lopende fase III studie. Hieronder volgt een overzicht. Voor de specifieke subtypes wordt verwezen naar de aparte hoofdstukjes, gerangschikt naar de meest voorkomende subtypes, met bijbehorende teksten.

NHL-categorieën gedefinieerd volgens de WHO-classificatie¹

1. B cell lymphoblastic leukemia / lymphoma
2. B CLL / small lymphocytic lymphoma
3. B cell prolymphocytic leukemia (B-PLL)
4. Lymphoplasmacytic lymphoma
5. Splenic marginal zone lymphoma
6. Splenic lymphoma/leukaemia, unclassifiable (omvat onder meer HCL variant)
7. Hairy cell leukemia (HCL)
8. Nodal marginal zone lymphoma
9. Follicular lymphoma graad 1-2
10. Follicular lymphoma grade 3
11. Mantle cell lymphoma
12. Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL),( NOS; T-cell rich large B-cell lymphoma)
13. Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated tissue (MALT lymphoma)
14. Primair Mediastinal (thymic) large B cell lymphoma
15. Intravascular large B cell lymphoma
16. Primary effusion lymphoma (PEL)
17. Burkitt lymphoma
18. Lymphomatoid granulomatosis
19. Post transplant lymphoproliferative disorders (PTLD)
20. T lymphoblastic leukemia / lymphoma
21. T cell prolymphocytic leukemia (T-PLL)
22. T cell large granular lymphocytic leukemia
23. Aggressive NK cell leukemia
24. Adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL)
25. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
26. Peripheral T-cell lymphoma unspecified
27. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK positive
28. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK negative
29. Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type
30. Enteropathy type T cell lymphoma (EATL)
31. Hepatosplenic T-cell lymphoma
32. Subcutaneous panniculitis type T cell lymphoma
33. Mycosis fungoides & Sezary syndrome
34. Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
35. Lymphomatoid papulosis
36. Blastic NK cell lymphoma

Histologische classificatie

Zie Pathologisch onderzoek van maligne lymfomen.
Voor response criteria zie Maligne lymfomen (Hodgkin en NHL) algemeen.

Therapie

Algemeen

• Acute behandeling bij levensbedreigende complicaties:
  • Zorg voor adequate luchtweg, eventueel intubatie.
  • Probeer adequate biopsie te nemen.
  • Correctie electrolytstoornissen.
  • Behandel hyperuricaemie (rasburicase), hypercalciaemie (APD).
  • Zorg voor adequate diurese (evt dubbel J of nefrostomie bij postrenale obstructie), start hyperhydratie.
  • Eventueel hemodialyse stand-by.
  • Indien maligne lymfoom duidelijk is maar typering nog niet rond en acute behandel indicatie: overweeg behandeling met 3-4 dagen prednison 100 mg gecombineerd met cyclofosfamide 300 mg dd.
• Uraatprofylaxe allopurinol en/of rasburicase (bij hoge tumorload of lymfoblastair en Burkitt lymfoom).
• Bij elke therapie moet na 3-4 kuren gerestadieerd worden om te zien of de therapie aanslaat en hoe snel een respons optreedt. Zie tevens bij agressief NHL de PET-indicaties.
• Bij lever- en nierfunctiestoornissen niet veroorzaakt door tumorinvasie van het betreffende orgaan moet de dosering van veel cytostatica aangepast worden (zie Cytostatica/biologicals: overzicht).
• Bij R-CHOP14 wordt een toename aan PCP en HZV gezien. Geef cotrixomazol profylaxe (2 achtereenvolgende dagen per week 2 x 960 mg dd of – in het kader van de HOVON 84 trial – 1 dd 480 mg) en valacyclovir (2 dd 500 mg).

Specifiek

Zie aparte tekst per soort lymfoom.

Follow-up

Zie voor criteria en definities Cheson report⁴ in Maligne lymfomen (Hodgkin en NHL) algemeen.

NB: Ook de genezen patiënten moeten levenslang onder controle blijven ter monitoring van late recidieven, maar vooral van late toxiciteit. Gebieden die ooit bestraald zijn geweest zijn at risk voor late secundaire tumoren en vaatschade. Wanneer het hart ooit bestraald is geweest zijn preventieve adviezen gericht op hart/vaatziekten gewenst. Alle patiënten die adriamycine ontvangen hebben zijn at risk voor late cardiotoxiciteit, ook bij 'normale' doseringen⁸. Na buikbestraling is er een toegenomen kans op hypertensie. Vrouwen die vroegtijdig in de overgang gekomen zijn, dienen oestrogeensubstitutie aangeboden te krijgen (zie Infertiliteit en hormonale insufficiëntie na chemo- en radiotherapie), onder meer ter osteoporose preventie.

Literatuur

1. WHO Classification of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008.
2. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A Predictive Model for Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987-994.
3. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS et al. Use of Positron Emission Tomography for Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:571-578.
4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:579-586.
5. 5. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E et al. Standard International Prognostic Index Remains a Valid Predictor of Outcome in Patients With Aggressive CD20+ B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era. J Clin Oncol 2010;28:2373-2380.
6. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004;104:1258-1265.
7. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al. Phase III Study of R-CVP Compared With Cyclophosphamide, Vincristine, and Prednisone Alone in Patients With Previously Untreated Advanced Follicular Lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:4579-4586.
8. Moser E, Noordijk E, van Leeuwen F et al. Long-term risk of cardiovascular disease after treatment for aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 2006;107:2912-2919.