NHL: diffuus grootcellig B-cellymfoom

Datum laatste herziening: 24-01-2011

Stadium I

Drie kuren R-CHOP₂₁ chemotherapie + involved field radiotherapie.

Indien bulky: chemotherapie eventueel verlengen tot 6 kuren¹, afhankelijk van snelheid respons.

Uitzonderingen

• Testis DLBCL: 3 kuren (R-)CHOP gevolgd door radiotherapie op gehele scrotum, alles in combinatie met CZS profylaxe (6 x MTX i.t.), zie verderop².
• Primair mediastinaal B cel NHL: als zeer beperkt stadium I zonder bulk (<10 cm): 3-4 R-CHOP₁₄ kuren + radiotherapie; alle andere: 6 x R-CHOP₁₄ gevolgd door radiotherapie3. NB: de R-CHOP moet intensief gedoseerd; CHOP elke 3 weken is niet intensief genoeg. Dosis radiotherapie mede afhankelijk van FDG-PET bevindingen na chemotherapie. NB Het is nog niet geheel duidelijk of radiotherapie kan worden weggelaten bij negatieve PET na chemotherapie (6 R-CHOP₁₄). Naast G-CSF support ook PCP profylaxe nodig.

Stadium II-IV < 65 jaar

HOVON 84 fase III studie (2x2 design):

Inclusie: stadium II-IV DLBCL, age-adjustend IPI risicoprofielen 1-3, WHO PS 0-2.

1e randomisatie

Inductie: 8 R-CHOP₁₄ kuren met R op dag 1, versus 8 R-CHOP₁₄ (totaal 8 R), waarbij in eerste 4 R-CHOP₁₄ kuren R op dag 1 en 8 wordt gegeven. Naast G-CSF support ook PCP (cotrimoxazol 1dd 480 mg) en HZV (valacyclovir 2dd 500 mg) profylaxe nodig.

2e randomisatie voor patiënten in CR (PET neg):

Maintenance: observatie versus rituximab 1 x per 2 maanden gedurende 2 jaar (totaal 12 x R).

Stadium II-IV > 65 jaar

HOVON 84 fase III studie (2x2 design):

Inclusie: stadium II-IV DLBCL, alle IPI risicoprofielen, WHO PS 0-2.

1e randomisatie:

NB: Voorfase voor alle patiënten: Prednison 100 mg dag -4,-3,-2,-1.

Inductie: 6 R-CHOP₁₄ kuren met R op dag 1, gevolgd door R op dag 14 en 28 van 6e kuur (totaal 8 R), versus 6x R-CHOP₁₄, waarbij in eerste 4 R-CHOP₁₄ kuren R op dag 1 en 8 wordt gegeven, in kuur 5 en 6 R op dag 1, gevolgd door R dag 14 en 28 van 6e kuur (totaal 12 R) . Naast G-CSF support ook PCP (cotrimoxazol 1dd 480 mg) en HZV (valacyclovir 2 dd 500 mg) profylaxe nodig.

2e randomisatie voor patiënten in CR (PET neg):

Maintenance: observatie versus rituximab 1 x per 2 maanden gedurende 2 jaar (totaal 12 x R).

DLBCL < 65 jaar, stadium II-IV met bij eerste presentatie naast systeem – óók CNS-betrokkenheid

In het UMCG loopt een pilot: starten met 2 R-MBVP kuren gevolgd door eventueel radiotherapie op CNS lokalisatie indien persisterende intracraniële afwijkingen, gevolgd door 6 R-CHOP₁₄. Bij leptomeningeale betrokkenheid MTX i.t. volgens schema. Naast G-CSF support ook PCP profylaxe nodig.

Patiënten met cardiale contraindicaties voor anthracyclines

Bij deze patiënten kan worden gekozen voor R-CEOP waarbij doxorubicine wordt vervangen door etoposide⁸.

DLBCL, recidief ná rituximab + doxorubicine-bevattende chemotherapie, of primair refractair, patiënten < 65 jaar

Deze patiëntengroep maakt – als het tenminste een recidief na CHOP betreft – ongeveer 50% kans op een tweede langdurige complete remissie, mogelijk zelfs curatie, wanneer hen een autologe stamceltransplantatie (ASCT) wordt aangeboden⁵. Deze curatiekans ligt in het rituximab-tijdperk aanzienlijk lager Afhankelijk van de secundaire aaIPI en duur van eerste response ligt de kans op een tweede curatie na R-CHOP op ongeveer 35%. Dit neemt niet weg dat aangenomen wordt dat zelfs als het een primair refractair NHL betreft, er nog curatiekansen zijn, mits de patiënt in een goede conditie verkeert, en mits het een op immuno-chemotherapie responsief lymfoom is. Ook patiënten met (getransformeerd) grootcellig B-NHL na voorfase van folliculair lymfoom kunnen onder dezelfde bovenstaande condities baat hebben bij een auto-SCT behandeling. Zij komen niet in aanmerking voor de HOVON 98 studie (zie verder).

Noodzakelijke voorafgaande diagnostiek: biopt, PET, CT en BM, zie Non-Hodgkin lymfomen (NHL): inleiding – Onderzoek en stadiëring. Daarnaast is van belang: secundaire age-adjusted IPI⁶, algemene lichamelijke conditie en comorbiditeit⁷. In het bijzonder dient gelet te worden op de cardiopulmonale status (LVEF, longfunctie).

Behandeling in trialverband:

HOVON 98 / GSK ORHARRD fase III studie:

Inclusie: patiënten met CD20 positief DLBCL, recidief of refractair na/op R-CHOP die in aanmerking komen voor intensieve therapie gevolgd door ASCT.

Randomisatie: Rituximab-DHAP/VIM/DHAP gevolgd door BEAM+ASCT versus Ofatumumab-DHAP/VIM/DHAP gevolgd door BEAM +ASCT.

HOVON 98/ORHARRD studie

BEAM, en ASCT wordt alleen gegeven bij respons op de eerste 2 kuren. Stadiëring voor start behandeling en evaluatie voorafgaande aan BEAM dient plaats te vinden met conventionele diagnostiek (CT, beenmerbiopt) inclusief PET scanning. Patiënten zonder respons op R/O DHAP/VIM gaan off protocol.

Voor hen is er een zeer kleine kans dat een derde salvage schema (bv. ProMace-MOPP) alsnog respons induceert, waarna stamcelmobilisatie en BEAM te proberen is. Reserveer dit uitsluitend voor jonge, goed-geïnformeerde patienten in een uitstekende conditie.

NHL DLBCL > 65 jaar, recidief na R-CHOP chemotherapie

Indien patiënten niet in aanmerking komen voor salvage chemotherapie en autologe stamceltransplantatie kunnen zij in aanmerking komen voor behandeling met rituximab, Procarbazine, Etoposide, CCNU, chloorambucil, (R-PECC) combinatie chemoimmunotherapie. Bij minimaal PR gevolgd door Zevalin radio-immunotherapie volgens het HOVON 85 protocol.

Zie HOVON 85 NHL recidief DLBCL.

NHL DLBCL recidief in CNS

Patiënten met een recidief DLBCL in het CNS solitair of in combinatie met een systemisch recidief hebben een uitermate slechte prognose. Sommige jonge patiënten kunnen baat hebben bij auto-SCT mits een adequate respons in het CNS is bereikt. Deze patiënten kunnen worden behandeld volgens de HOVON 80 fase II studie: R-DHAP/VIM/DHAP gecombineerd met hoge dosis i.v. MTX en intrathecale Rituximab therapie, bij respons gevolgd door aangepaste myeloablatieve therapie (Busulfan+cyclofosfamide) gevolgd door ASCT.

Zie HOVON 80 NHL CNS recidief.

Literatuur

1. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. The Lancet Oncology 2006;7:379-391.
2. Zucca E, Conconi A, Mughal TI et al. Patterns of Outcome and Prognostic Factors in Primary Large-Cell Lymphoma of the Testis in a Survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21:20-27.
3. Johnson PWM, Davies AJ. Primary mediastinal B-cell lymphoma. ASH Education, Hematology 2008: 349-358.
4. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol. 2008;9:105-116.
5. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH et al. International Consensus Conference on high-dose therapy with hematopoietic stem cell transplantation in aggressive Non-Hodgkin's Lymphomas: Report of the Jury. J Clin Oncol 1999;17:423.
6. Hamlin PA, Zelenetz AD, Kewalramani T et al. Age-adjusted International Prognostic Index predicts autologous stem cell transplantation outcome for patients with relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003;102:1989-1996.
7. Plattel W, Kluin-Nelemans HC, de Bock GH, van Imhoff GW. Comorbidity at relapse is an independent predictor for eligibility and outcome of autologous stem cell transplantation in aggressive non-Hodgkin lymphoma. ASH 2009, Abstract 2313 (Blood 2009;114:914-5).
8. Moccia A, Schaff k, HoskinsP, et al. R-CHOP with Etoposide Substituted for Doxorubicin (R-CEOP): Excellent Outcome in Diffuse Large B Cell Lymphoma for Patients with a Contraindication to Anthracyclines. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 408.