NHL: perifeer T-cellymfoom

Datum laatste herziening: 18-10-2010

Soorten perifeer T-cellymfoom

Onder perifeer T-cellymfoom worden verstaan:

• Angioimmunoblastic T-cell lymphoma

  Dit betreft een zeer interessante maligniteit gekenmerkt door een combinatie van uitgebreide stadium IV ziekte met autoimmuunfenomenen (AIHA, geneesmiddelenallergie, rashes) en lymfomen. De pathologie laat vaak een clonale T cel proliferatie zien omgeven door polyclonale of oligoclonale B cellen die EBV-positief zijn. Dit laatste is een argument om bij deze T cel maligniteit toch voor R-CHOP te kiezen! Het verraderlijke van deze patiëntengroep is dat het ogenschijnlijk aanvankelijk uitstekend gaat, met een vlotte complete remissie op CHOP therapie. Helaas zal >90% van de patiënten recidiveren, resulterend in uiteindelijk een slechte afloop. Een deel van de patiënten is bovendien at risk voor het ontwikkelen van de EBV-positief agressief B cel lymfoom.

• Peripheral T-cell lymphoma unspecified

  Dit type lymfoom gedraagt zich nog het meest als een "gewoon" lymfoom, zoals we die uit de agressieve B cel lymfomen kennen met voornamelijk klierlokalisaties, hoewel ook hier een deel extranodale lokalisaties zal hebben (huid, beenmerg, tr. digestivus).

• Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK positive

  Dit type lymfoom is de gunstige uitzondering temidden van alle andere T cel maligniteiten, gezien het feit dat de prognose uitstekend is bij het merendeel van de patienten. Het is typisch een lymfoom bij kinderen en jong volwassenen. De entiteit is gekenmerkt door een reciproke translocatie waarbij in ieder geval breuken op chromosoom 2p23 zijn betrokken. Het vaakst wordt de t(2;5) aangetroffen, waarbij overexpressie ontstaat van het ALK gen. Ook patiënten met een hoge IPI score en hoog stadium bij de start hebben een grote geneeskans, met een lange termijn plateau in de overlevingscurve op het niveau van 70-80%.

• Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK negative

  Morfologisch is deze entiteit niet te onderscheiden van de bovenstaande, behalve het ontbreken van ALK eiwitexpressie. De leeftijdscategorie is ouder met een piek tussen de 40 en 65 jaar. Het merendeel van de patiënten heeft stadium IV ziekte bij presentatie. De prognose van deze subset is helaas veel slechter dan van de ALK-positieve variant, en lijkt meer op de vertrouwde slechte overlevingscurves van T cel lymfomen.

• Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type

  Bij de ouderen is deze entiteit nog bekend onder de naam "lethal midline granuloma", en indertijd beschouwd als een necrotiserende vasculitis, totdat duidelijk werd dat het zogenaamde angio-invasieve (vandaar de vaatnecrose) infiltraat veroorzaakt werd door clonale T cellen. Patiënten (veelal met aziatische achtergrond, maar dat hoeft niet!) presenteren zich met een zwelling in het KNO gebied die snel tot destructie aanleiding geeft. De tumor is onveranderlijk EBV positief. In tegenstelling tot het beleid bij vrijwel alle andere lymfomen wordt bij een stadium I/II (en sommigen adviseren ook bij hogere stadia) NK/T cel lymfoom dringend geadviseerd te starten met radiotherapie tot een totale dosis van 54 Gy (als beperkte lesie) tot 60 (als bulky) Gy. Zo nodig kan daarna nog chemotherapie gegeven worden of gelijktijdig (zie verderop). Bij zeer beperkte stadia is de prognose nog steeds zeer matig met een overleving van rond de 40-50%, maar het kan nog veel slechter wanneer dit vergeleken wordt met de mediane overleving van slechts enkele maanden wanneer het een stadium III/IV NK/T cel lymfoom betreft. Recidiefbehandeling is moeizaam, zie verderop onder NK/T cel lymfoom.

• Enteropathy type T cell lymphoma (EATL)

  De klassieke presentatie is die van een patiënt reeds bekend met coeliakie bij wie het ziektebeeld refractair wordt met steeds meer afwijkende T cellen in de ontstoken, ulcerende darm totdat het beeld evolueert tot een overt lymfoom. Sommigen beschouwen refractaire coeliakie reeds als een T-NHL. Dit type patiënten is meestal te slecht om nog intensief behandeld te worden. Ze zijn vaak ernstig vermagerd en ondervoed met een slechte performance, waarbij CHOP chemotherapie resulteert in veel en ernstige complicaties. Er is gelukkig een subgroep patiënten die zich anders presenteert: een acute buik met darmtumor, uitgaande van de dunne darm, waarbij vervolgens bij toeval coeliakie geconstateerd wordt. Deze groep is na de chirurgie over het algemeen in een veel betere conditie en laat zich ook beter behandelen. Na een initiële respons zal het lymfoom overigens meestal recidiveren, en dan is de conditie van de patiënt vaak te slecht om nog hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie te kunnen ondergaan.

• Hepatosplenic T-cell lymphoma

  Dit is een zeer verraderlijk lymfoom, meestal bij jonge patiënten, zich presenterend met hepatosplenomegalie, pancytopenie (overigens initieel meestal nog niet met beenmerginfiltratie) en uitgebreide B symptomen. Wordt nogal eens gezien na infliximab gegeven in het kader van de ziekte van Crohn. De ziekte gedraagt zich erg agressief. Na een aanvankelijke respons treden bij de meerderheid recidieven op met een uiteindelijke overleving van minder dan twee jaar. Platina-achtige chemotherapie levert mogelijk nog de beste responsen bij een recidief.

• Primary cutaneous gamma/delta T cell lymphoma

  Erg zeldzaam, multipele cutane of juist subcutane nodi met of zonder necrose bestaande uit gamma/delta T cellen. Gaat vaak gepaard met B symptomen en een hemofagocytair syndroom. Verradelijk beeld met een zeer slechte prognose door primaire resistentie tegen chemotherapie.
  NB: het subcutaneous panniculitis-like T cel lymfoom, alfa-beta type wordt nu als een veel indolenter type lymfoom beschouwd waarvoor intensieve chemotherapie meestal niet geindiceerd is. Een deel van de patiënten reageert uitstekend op prednison, waarna de dosis in de loop van 3-6 maanden afgebouwd kan worden. Goed monitoren op recidief, dan wel de ontwikkeling van een hemofagocytair syndroom (ferritine, bloedbeeld).

Therapie

T-NHL stadium I

Drie kuren CHOP₂₁ chemotherapie + involved field radiotherapie.
Indien bulky: chemotherapie eventueel verlengen tot 6 kuren, afhankelijk van snelheid respons.

Uitzondering hierbij: het NK/T cel lymfoom, nasaal type reageert erg slecht op chemotherapie. Het beleid is om deze patiënten, bij stadium I (en mogelijk ook II) allereerst hoge dosis radiotherapie (54-60 Gy) aan te bieden (met de voorzorgsmaatregels qua voeding die de hoofd/hals oncologen ook toepassen), gevolgd door of gelijktijdig met chemotherapie als stadium II (zie ook verderop). Monitoren op EBV-DNA.

T-NHL stadium II-IV < 60 jaar

Trial therapie HOVON 90 (ACT-1) studie: Gerandomiseerde fase III studie bestaande uit 6 x CHOP₁₄ gevolgd door BEAM en autologe stamceltransplantatie, waaraan wel of niet alemtuzumab (30 mg dag 1 van de eerste 4 kuren) is toegevoegd. Pre-inductie met 1 week prednison en vincristine op dag 1 (zie het protocol). In deze studie mogen alle bovengenoemde subtypen, behalve de beide types ALCL.

NB: HZV, pneumocystis carinii, candida profylaxe noodzakelijk. Wekelijkse monitoring op CMV antigenemie en preemptieve behandeling van CMV verplicht. Overweeg toepassing van valganciclovir⁵. Ná afloop van de therapie (zeker na een alemtuzumab-combinatie) blijven monitoren andere virale infecties, met name op EBV. Er is een toename aan secundaire EBV-gerelateerde lymfoproliferaties beschreven na alemtuzumab-CHOP therapie⁴.

T-NHL stadium II-IV > 60 jaar

Trial therapie HOVON 91 (ACT-2) studie: Gerandomiseerde fase III studie bestaande uit 6 x CHOP₁₄, waaraan wel of niet alemtuzumab (30 mg dag 1 van de eerste 4 kuren) is toegevoegd. In deze studie mogen alle bovengenoemde subtypen, behalve de beide types ALCL.

NB: HZV, pneumocystis carinii, candida profylaxe noodzakelijk. Wekelijkse monitoring op CMV antigenaemie en preemptieve behandeling van CMV verplicht. Overweeg toepassing van valganciclovir⁵. Pre-inductie met 1 week prednison en op dag 1 vincristine (zie het protocol). Na afloop van de therapie (zeker na een alemtuzumab-combinatie) blijven monitoren op EBV en andere virale infecties, gezien de verhoogde kans op het later ontstaan van een EBV-gerelateerde lymfoproliferatieve aandoening⁴.

Speciaal: Angio-immunoblastair T cel lymfoom en NK/T cel lymfoom, nasaal type

Er zijn in het algemene beleid van de therapie van agressieve T cel lymfomen twee uitzonderingen:

1. Bij angio-immunoblastair T cel lymfoom is vaak sprake van een sterke (meestal) polyclonale B cel proliferatie in relatie tot EBV, rondom de clonale T cel maligniteit. Dit zou een argument kunnen zijn om bij patiënten die geen alemtuzumab krijgen anti-CD20 toe te voegen (R-CHOP kuren dus). Wanneer deze patiënten een recidief krijgen is het zaak er zeker van te zijn dat dit niet een clonale B cel proliferatie betreft (EBV+ DLBCL-achtig) in plaats van het oorspronkelijke angioimmunoblastaire T cel lymfoom.
2. Het NK/T cel lymfoom, nasaal type reageert erg slecht op chemotherapie. Het beleid is om deze patiënten, bij stadium I (en mogelijk ook II) allereerst of gelijktijdig hoge dosis (54 tot 60 Gy) radiotherapie¹ aan te bieden (met de voorzorgsmaatregels qua voeding die de hoofd/hals oncologen ook toepassen), gevolgd door chemotherapie als stadium II of meer. Het ziektebeeld kan gepaard gaan met een ernstige hemofagocytose t.g.v. de door T cel cytokines geactiveerde macrofagen. Bij chemotherapie kan gekozen worden voor etoposide bevattende chemotherapie, CHOEP (na radiotherapie) of dexamethason, etoposide, ifosfamide, carboplatin combinatie (DeVIC) gelijktijdig met radiotherapie.⁶ Het voordeel van gelijktijdige behandeling met etoposide is dat dit tevens effectief de door NK/T cel gemedieerde macrofaagactivatie blokkeert. Monitoren op EBV-DNA. Patienten met stadium II of meer kunnen in de HOVON 90 en 91 trials. Bij recidief evt therapie met asparaginase overwegen (28-dagen cycli met op dag 1-7: 6000 U/m²/dag), evt in combinatie met dexamethason 40 mg dag 1-4,⁷ of de combinatie van asparaginase, zelfde dosering met vincristine en corticosteroiden.⁶ Wanneer dan een CR bereikt wordt is autologe stamceltransplantatie aan te bevelen.⁷ Zonder dat lijkt auto SCT bij recidief zeer teleurstellend. Er is momenteel een studie gaande met de combinatie asparaginase, dexamethason en methotrexaat, zie ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00283985.

Recidief agressief T-NHL

Als <65 jaar en nog geen autologe stamceltransplantatie gehad: DHAP/VIM/DHAP gevolgd door BEAM en autologe stamceltransplantatie. Uitzonderingen, zie tekst NK/T cel lymfoom hierboven.

Als >65 jaar of recidief na autologe stamceltransplantatie: overweeg participatie in de PXD101-CLN-19 BELIEF trial met Belinostat (HDAC inhibitor). Dosering Belinostat 1000 mg/m², 30 minuten infuus, dag 1-5, elke 3 weken. Inclusie: alle soorten perifeer T-NHL inclusief ALCL Alk+ en Alk-; geen bovenste leeftijdsgrens; measurable disease; granulo's >1.0; trombo's >50; performance 0-2. Belangrijkste exclusie criteria: relapse binnen 100 dagen na autologe of allogene SCT; cardiale problematiek; zie verder protocol.

Literatuur

1. Sverdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2008.
2. Evens AM, Gartenhaus RB. Treatment of T-cell Non-Hodgkin's Lymphoma. Curr.Treat.Options.Oncol. 2004;5:289-303.
3. Gallamini A, Zaja F, Patti C et al. Alemtuzumab (Campath-1H) and CHOP chemotherapy as first-line treatment of peripheral T-cell lymphoma: results of a GITIL prospective multicenter trial. Blood 2007;110:2316-2323.
4. Kluin-Nelemans HC, Coenen JL, Boers JE, Van Imhoff GW, Rosati S. EBV-positive immunodeficiency lymphoma after alemtuzumab-CHOP therapy for peripheral T-cell lymphoma. Blood 2008;112:1039-1041.
5. O'Brien S, Ravandi F, Riehl T et al. Valganciclovir prevents cytomegalovirus reactivation in patients receiving alemtuzumab-based therapy. Blood 2008;111:1816-1819.
6. Yong W, Zheng W, Zhu J et al: L-Asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. Ann Hematol 2008;88:647-652.
7. Jaccard A, Petit B, Giraud S et al. L-Asparaginase-based treatment of 15 western patients with extranodal NK/T-cell lymphoma and leukemia and a review of the literature. Ann Oncol 2009;20:110-116.
8. Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M et al. Phase I/II Study of Concurrent Chemoradiotherapy for Localized Nasal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol 2009;27:5594-5600.