Monoklonale gammopathie

Datum laatste herziening: 18-12-2009

Definitie

Bij monoklonale gammopathie is er sprake van een compleet of incompleet monoklonaal immuunglobuline (M proteïne; oude term: paraproteïne) in het bloed.

Bence Jones eiwitten zijn vrije korte (lichte) ketens van een immuunglobuline die worden geproduceerd door een kloon B cellen en uitgescheiden in de urine. De nieuwe term hiervoor is monoklonale lichteketenproteinurie.

MGUS = monoclonal gammopathy of undetermined significance
Er is sprake van een (asymptomatische) aanwezigheid van monoklonale gammopathie, waarbij de bekende oorzaken voor de aanwezigheid van een monoklonale gammopathie zijn uitgesloten. Dit betekent dat om een monoklonale gammopathie MGUS te kunnen noemen beenmergonderzoek en skeletfoto's verricht moeten zijn.

Door de Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation (1)), bevestigd in de WHO 2008 classificatie (2), zijn guidelines gepubliceerd waarin de volgende diagnostische criteria voor MGUS beschreven staan:

1. Laag gehalte aan serum en/of urine M-proteïne (dwz serum IgG <30 g/l;serum IgA <20 g/l; urine kappa of lambda <1 g/24 uur).
2. Monoclonale BM plasmacellen <10%.
3. Geen eindorgaan schade (CRAB: hypercalciemie; renal insufficiency, anemia, bone lesions), dus normaal serum calcium, Hb, creatinine; geen lytische bothaarden (volledige X-skeletstatus vereist). Geen klinische of lab. aanwijzigingen voor amyloidose of light-chain deposition disease.

Een IgM MGUS is geassocieerd met clonale lymfoplasmacytaire cellen en kan progediëren richting lymfoplasmacytair lymfoom/Waldenström. Een non-IgM MGUS (IgG en IgA) is geassocieerd met de aanwezigheid van clonale plasmacellen en kan progediëren richting multipel myeloom.

Opmerkingen:

• De prevalentie van monoklonale gammopathie in de gehele populatie is 0.03% en stijgt met de leeftijd (5.3% bij personen ouder dan 70 jaar en 7.5% bij 85+) (3,4).
• Uit een groot Amerikaans prevalentieonderzoek blijkt dat de hoeveelheid M-proteine bij meer dan 63% minder dan 10 g/l bedraagt, en bij slechts 4.5% meer dan 20 g/l (3).
• Een M-proteïne is een laboratoriumbevinding en geen diagnose.
• Uit retrospectieve series blijkt dat circa 1% per jaar, cumulatief ongeveer 26% van de individuen met een monoklonale gammopathie een multipel myeloom of B-NHL ontwikkelt in een follow-up periode van 25 jaar (5,6). Een Nederlandse prospectieve serie, waarin gecorrigeerd is in het competing risk model voor sterfte door andere oorzaken geeft een veel lagere incidentie aan van 0.4% per jaar tot 3.9% na 10 jaar (7).
• Geadviseerd wordt om patiënten met monoklonale gammopathie aanvankelijk 2 maal per jaar, later bij het ontbreken van progressie jaarlijks te (laten) controleren (8).
• Er is geen reden te zoeken naar de aanwezigheid van een carcinoom of andere niet-hematologische maligniteit (9).
• Ziekten waarbij een M-proteïne kan voorkomen zijn hematologische maligniteiten (multipel myeloom, NHL, CLL), AL-amyloidose, chronische infecties (HIV, hepatitis), auto-immuunaandoeningen (SLE, RA, Sjögren), neurologische aandoeningen.
• Een enkele maal zijn kleine hoeveelheden M-proteine overigens niet zo onschuldig, wanneer ze bv voorkomen in het kader van AL-amyloidose, cryoglobulinemie, POEMS, zie fraai review 'Dangerous B cell clones'. (10)

Noodzakelijk onderzoek

In het geval van een monoklonale gammopathie IgG en IgA wordt het volgende onderzoek geadviseerd. (7,11)

Bij IgG, IgA < 10 g/l

• anamnese en lichamelijk onderzoek;
• bloedbeeld (Hb, leucocyten met differentiatie, trombocyten);
• kreatinine;
• calcium, albumine;
• LDH;
• urine screening;
• overige immuunglobulinen kwantitatief.

In het geval van hypogammaglobulinaemie, hypercalciemie, kreatinine- of LDH-stijging het onderzoek uitbreiden met beenmergcytologie, histologie en cytogenetica, skeletonderzoek, en 24-uurs urine op aard en hoeveelheid van monoklonale lichte ketens.

Bij IgG, IgA > 10 g/l of IgD of monoklonale lichte ketens in het serum

• anamnese en lichamelijk onderzoek;
• bloedbeeld (Hb, leucocyten met differentiatie, trombocyten);
• kreatinine;
• calcium, albumine;
• LDH;
• overige immuunglobulines kwantitatief;
• beenmergcytologie en -histologie en cytogenetica;
• skeletfoto's;
• 24-uurs urine op monoklonale lichte ketens.

In het geval van een IgM monoklonale gammopathie

Bij IgM < 10 g/l

• anamnese en lichamelijk onderzoek;
• bloedbeeld (Hb, leucocyten met differentiatie, trombocyten);
• LDH;
• overige immuunglobulinen kwantitatief.

Bij IgM > 10 g/l

• anamnese en lichamelijk onderzoek;
• bloedbeeld (Hb, leucocyten met differentiatie, trombocyten);
• LDH;
• overige immuunglobulinen kwantitatief;
• beenmergcytologie en -histologie (met vraagstelling B-NHL?);
• radiologisch onderzoek als bij stadiëring NHL.

In het geval dat een M-proteïne wordt aangetroffen bij patiënten met een polyneuropathie, dient bij aanwezigheid van een IgM M-proteïne altijd verdere specificatie naar MAG (myelin-associated glycoprotein; wordt via het lab alhier verstuurd naar Rotterdam) te worden verricht en een subcutaan vetbiopt op AL amyloid.

In het geval van monoklonale lichte ketens in de urine (Bence Jones proteinurie)

< 0,2 g/l

• Verdere kwantificering en typering niet nodig, tenzij sprake is van AL-amyloidose of polyneuropathie.

> 0,2 g/l

• lichamelijk onderzoek;
• bloedbeeld (Hb, leucocyten met differentiatie trombocyten);
• kreatinine;
• calcium, albumine;
• LDH;
• serum immuunglobulinen, M-proteine;
• beenmergcytologie en -histologie;
• skeletfoto's.

Referenties

1. Durie, B.G., Kyle, R.A., Belch, A. et al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. Hematol J 2003; 4:379-398.
2. McKenna, R.W., Kyle, R.A. Kuehl, W.M., Grogan,T.M., Harris N.L., Coupland, R.W. Plasma cell neoplasms. In WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008.
3. Kyle, R.A., Therneau, T.M., Rajkumar, S.V., Larson, D.R., Plevak, M..F, Offord, J.R. et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006; 354:1362-1369.
4. Ong, F., Hermans, J., Noordijk, E.M., Kieviet, W. de, Weijermans, P.W., Seelen, P.J., Snijder, S., Oostindier, M.J., Kluin-Nelemans, J.C. Developing a population-based registry for patients with paraproteinemias or multiple myeloma. J Clin Epidemiol 1997; 50:909-15.
5. Kyle, R.A., Therneau, T.M., Rajkumar, S.V., A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Eng J Med 2002; 346: 564-9.
6. Kyle, R.A., Therneau, T.M., Rajkumar, S.V. Long-term follow-up of IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2003; 102:3759-3764.
7. Schaar, C.G., Le Cessie, S., Snijder, S. et al: Long-term follow-up of a population based cohort with monoclonal proteinaemia. Br J Haematol 2009;144:176-184
8. Monoklonale gammopathie (paraproteinaemie). CBO consensus 2001.
9. Schaar, C.G., Snijder, S., Oostindier, M.J. et al. Monoclonal proteinemia and solid tumors. Eur J Cancer 2004; 40:1539-1544.
10. Merlini, G, Stone, M.J. Dangerous small B-cell clones. Blood 2006; 108(8):2520-2530.
11. Schaar, C.G., Ong F, Snijder, S., et al. De kans op de ziekte van Kahler (multipel myeloom) bij patiënten met een paraproteinemie: myeloomrisicoscore, ontwikkeld in de regio van het Integraal Kankercentrum West. Ned Tijdschr Geneesk 1998; 142:1591-1596.