Multipel myeloom (Morbus Kahler)

volledig bloedbeeld;
totaal eiwit, M-proteïne-screening en immunofixatie, kwantificeren M-component en overige immunoglobulinen; vrije lichte keten (VLK)-bepaling kappa en lambda;
beenmergcytologie, histologie en cytogenetica;
nierfunctie, calcium, fosfaat, urinezuur;
CRP, LDH;
β2-microglobuline;
M-proteïne (Bence Jones) in 24 uur urine;
volledige skelet status (X-foto's);
fundoscopie (op indicatie indien klachten van hyperviscositeit);
cryoglobulinen zonodig.

Criteria

In de afgelopen jaren zijn er door een internationale 'Working Group' criteria vastgelegd voor het stellen van de diagnose MGUS, solitair plasmacytoom, extramedullair plasmacytoom, multipel solitair plasmacytoom, non-secretoir multipel myeloom, asymptomatische MM en symptomatische MM. Deze zijn als volgt gedefinieerd:

MGUS

M-proteïne in serum <30 g/l
<10% klonale plasmacellen in het beenmerg
Geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen
Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie

Solitair plasmacytoom van het beenmerg

Geen aanwijzingen voor M-proteïne in serum of urine
Enkelvoudige laesie bestaande uit klonale plasmacellen
Geen aanwijzingen voor klonale plasmacellen elders in het beenmerg
Overige skeletopnames niet afwijkend
Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie

Extramedullair plasmacytoom

Geen aanwijzingen voor M-proteïne in serum of urine
Extramedullaire laesie met klonale plasmacellen
Normaal beenmergonderzoek
Normaal X-skelet
Geen aanwijzingen voor orgaan- of beenmergdisfunctie

Multipel solitair plasmacytoom

Geen aanwijzingen voor M-proteïne in serum of urine
Meer dan één aangedaan gebied met botdestructie of extramedullaire tumor met klonale plasmacellen
Normaal beenmergonderzoek
Normaal X-skelet van wervelkolom en bekken
Geen orgaan- of beemergdisfunctie

Non-secretoir multipel myeloom

Geen M-proteïne in serum of urine
Klonale plasmacelexpansie (>10%) in beenmerg of plasmacytoom
Aanwezigheid van orgaan- of beenmergdisfunctie

Asymptomatisch MM (smouldering myeloma)

M-proteïne in serum >30 g/l en/of
>10% klonale plasmacellen in het beenmerg
Geen orgaan- of beenmergdisfunctie

Symptomatisch MM

M-proteïne in serum of urine
Klonale plasmacellen in het beenmerg
Orgaan- of beenmergdisfunctie

Orgaan of beenmergdisfunctie samenhangend met activiteit MM

Voor orgaan of beenmergdisfunctie samenhangend met activiteit van het MM (ROTI = myeloma-Related Organ or Tissue Impairment) zijn de volgende criteria opgesteld:

Serum calcium >2.75 mmol/l
Nierinsufficiëntie met een serum creatinine >173 μmol/l
Hb daling ≥ 1.5 mmol/l
Botlaesies: lytische laesies of osteoporose met compressiefracturen
Overige symptomatologie: hyperviscositeit, amyloïdose, recidiverende bacteriële infecties (> 2 episodes in 12 maanden)

Stadiëring

De stadiëring wordt vervolgens vastgesteld volgens de recent gedefinieerde 'International staging system for MM'. Deze vervangt de oude indeling volgens Durie/Salmon.

Stadium	β2-M (mg/l)	Albumine (g/l)	Mediane overleving (maanden)
I	< 3.5	≥ 35	62 m
II	geen stadium I of III		44 m
III	≥ 5.5		29 m

Respons

Recent zijn ook nieuwe criteria vastgelegd om de respons van de ziekte op de ingestelde behandeling vast te leggen. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen stringente complete remissie (sCR), complete remissie (CR), very good partial response (VGPR), partiële remissie (PR) en stabiele ziekte (SD).

Reactie subcategorie	Reactie criteria
sCR	CR zoals onderstaand gedefinieerd plus normale VLK ratio en afwezigheid van klonale plasmacellen in het beenmerg vastgesteld door middel van immunochemie of immunofluoresentie
CR	Negatieve immunofixatie in serum en urine en verdwijning van weke delen plasmacytomen en ≤ 5% plasmacellen in het beenmerg
VGPR	Serum en urine M-proteïne aantoonbaar middels immunofixatie maar niet in elektroferese, of 90% of meer reductie in serum M-proteïne plus urine M-proteïne waarden <100 mg per 24 uur
PR	≥ 50% reductie van serum M-proteïne en reductie in 24-uurs urine M-proteïne met ≥ 90% of tot <200 mg per 24 uur.
SD	Voldoet niet aan de criteria voor CR, VGPR, PR of progressieve ziekte

Recidief/progressie

Wanneer tenminste één van onderstaande veranderingen plaatsvindt en bevestigd wordt na herhaald onderzoek:

stijging M-component tot > 25% boven laagste waarde;
opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine en monoklonale plasmacellen (>10%) in beenmerg bij patiënten in CR;
uitbreiding skeletafwijkingen;
ontstaan hypercalciëmie of transfusiebehoefte of nierinsufficiëntie;
hernieuwd optreden van Bence Jones proteïnurie.

Behandeling

Algemeen

immobilisatie vermijden;
analgetica;
voldoende vocht-intake (ten minste 2,5 liter/24 uur);
profylaxe osteolytische botafwijkingen: APD-infusie (30 mg i.v. 1 x per maand, gedurende 12-24 maanden);
bestrijding hypercalciëmie d.m.v. NaCl 0,9% infuus 4-6 liter per 24 uur eventueel met lasix erbij, éénmalig 90 mg APD i.v., eventueel dexamethason;
eventueel dialyse bij nierinsufficiëntie;
overweeg allopurinol bij hoge tumorload;
eventueel plasmaferese bij Bence Jones Kahler met progressieve nierfunctiestoornissen.

Specifieke behandeling

Asymptomatisch MM (evaluatie om de drie maanden)

Geen progressie	geen behandeling
Progressie	behandeling als stadium II/III
Extramedullair plasmacytoom	lokale radiotherapie

N.B. Radiotherapie bij pijnlijke skeletlaesies en voorkomen/behandelen van pathologische fracturen.

Schematisch therapievoorstel

Symptomatisch MM bij patiënten < 65 jaar

Chemotherapie;
Patiënten ≤ 65 jaar zonder een HLA-identieke familiedonor: behandeling TAD volgens HOVON 50-protocol waarbij overwogen kan worden om adriamycine (36 mg/m²) alleen op dag 1 te geven. Bij TAD schema dient trombose profylaxe gegeven te worden. Bij bereiken van PR/CR stamcelmobilisatie met CAD (zie onder chemolijst) en G-CSF. Hierna ASCT en onderhoudsbehandeling met thalidomide à 50 mg voor ten minste 6 maanden. Dit schema wordt gecontinueerd tot de volgende HOVON-studie.
Patiënten < 65 jaar met een HLA-identieke familiedonor: allogene stamceltransplantatie is geen onderdeel van de upfront behandeling; wel het bij optreden van een recidief van de ziekte.

Symptomatisch MM bij patiënten > 65 jaar

Patiënten kunnen participeren in de HOVON 87 waarbij een vergelijk wordt gemaakt tussen MP met thalidomide vs MP lenalidomide.

Bij MPT moet trombose-profylaxe gegeven worden met fraxiparine (0.3 ml/dag s.c.) of aspirine (100 mg/dag).
14-dagen na start van behandeling dient het leucocyten aantal gemeten te worden wegens variabele opname van melfalan. Streefniveau leucocyten: 2.5-3.5x10⁹/l. Zonodig aanpassing dosering.
Bij slechte resorptie van melfalan p.o. kan melfalan 25 mg i.v. 1x/4 weken gegeven worden.
Bij onvoldoende respons na 4-kuren (progressie of <25% reductie M-component) of geen PR na 8-kuren komt patiënt in aanmerking voor Velcade/dexamethason (schema-C).
Prednisolon moet ’s morgens gegeven worden en thalidomide ’s avonds.

Symptomatisch MM met ernstige nierfunctiestoornissen

consult nefroloog; eventueel plasmaferese overwegen
eventueel hemodialyse tot kreatinine < 300 μmol/l;
start thalidomide/dexamethason of Velcade/dexamethason;
bij normalisatie nierfunctie, indien < 65 jaar behandeling verder volgens bovengenoemd schema.

Therapie bij 1e of later recidief

A	REMM-studie bij bortezomib naïeve patiënt
B	Reïnductie met DT (Dexamethason 40 mg dag, éénmaal per week) met Thalidomide 100-200 mg p.o. Dit gedurende 3 maanden, gevolgd door hoge dosis Melfalan (HDM 200 mg/m²) met stamcelteruggave indien niet eerder een stamceltransplantatie is verricht of indien de ziektevrije periode na de 1ste transplantatie > 12 maanden. Profylactische ontstolling met fraxiparine (0.3 ml/dag) of aspirine (100 mg/dag) noodzakelijk bij de combinatie Dexamethason/Thalidomide.
B	Als alternatief: Thalidomide en cyclofosfamide ( Hovenga et al Ann. Hematol. 2005;84:311-6). Thalidomide 100 mg/dg, p.o en cyclofosfamide 100 mg/dg p.o. Evaluatie van de response na 3 maanden. Indien responsive disease dan ingezet beleid continueren, of transplantatie.
C	Dexamethason plus Bortezomib (Velcade): Dexamethason 40 mg 1 x per week; Velcade 1.3 mg/m² i.v. dag 1, 4, 8, 11 in week 1 en 2 (dit 1 x /3 weken). Na 3 kuren re-evaluatie. Bij responsive disease beleid continueren. Maximaal 8 kuren. Voor aanpassingen bij neuropathie, zie algoritme voor dosisaanpassing Bortezomib.
D	Dexamethason plus Lenalidomide (Revlimid) (zie Lenalidomide: artsenverklaring en bijlage I): Dexamethason 40 mg 1 x per week; Revlimid 25 mg dag 1-21, 1 x 28 dagen. Dit kan gegeven worden bij duidelijke polyneuropatie-klachten na thalidomide of Velcadebehandeling of bij progressie onder deze behandelingen. In combinatie met dexamethason trombose-profylaxe (fraxiparine 0.3 ml/dag of aspirine 100 mg/dag). Voor aanpassing dosering Revlimid zie bijlage I. Bij patiënten met status na ASCT is de start dosis Revlimid 15 mg/dag.
E	HOVON 86-studie.

Indicatie plasmaferese (al dan niet gecombineerd met chemotherapie)

hyperviscositeit/hypervolemie (met klachten);
klinisch manifeste stollingsstoornissen;
acute nierinsufficiëntie niet veroorzaakt door hypercalciëmie of dehydratie.

Ondersteunende therapie

zo nodig lokale radiotherapie op skelethaarden bij pijn, dreigende wervelinzakking of fracturen;
tijdens VAD/TAD/PAD-kuren profylaxe met co-trimoxazol/fluconazol;
tijdens behandeling met Velcade profylaxe met Zelitrex 2 dd 500 mg;
Fraxiparine (0.3 ml/dag) of aspirine (100 mg/dag) bij thalidomide of revlimid, met dexamethason behandeling.

Belangrijke informatiebronnen voor patiënten

Nederlandse Kahlerpatiëntenvereniging: www.kahler.nl
Internationaal Myeloma Foundation: www.myeloma.org
Multiple Myeloma Research Foundation: www.multiplemyeloma.org

Literatuur

Bennett CL, Yarnold PR, Evens AM, Zonder JA, Raisch DW, Richardson P. Thalidomide- and lenalidomide-associated thromboembolism among patients with cancer. JAMA 2006;296:2558-60.
De moderne behandeling van het multipel myeloom: een richtlijn van de Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON). Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:808-13.
Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Bladé J, Barlogie B, Anderson K, Gertz M, Dimopoulos M, Westin J, Sonneveld P, Ludwig H, Gahrton G, Beksac M, Crowley J, Belch A, Boccadaro M, Cavo M, Turesson I, Joshua D, Vesole D, Kyle R, Alexanian R, Tricot G, Attal M, Merlini G, Powles R, Richardson P, Shimizu K, Tosi P, Morgan G, Rajkumar SV; International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467-73.
Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J, Boccadoro M, Child JA, Avet-Loiseau H, Kyle RA, Lahuerta JJ, Ludwig H, Morgan G, Powles R, Shimizu K, Shustik C, Sonneveld P, Tosi P, Turesson I, Westin J. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23:3412-20.
Hovenga S, Daenen SM, de Wolf JT, van Imhoff GW, Kluin-Nelemans HC, Sluiter WJ, Vellenga E. Combined thalidomide and cyclophosphamide treatment for refractory or relapsed multiple myeloma patients: a prospective phase II study. Ann Hematol 2005;84:311-6.
International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749-57.
Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, Flynn PJ, Halabi S, Jagannath S, Orlowski RZ, Roodman DG, Twilde P, Anderson K. American society of clinical oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2007;25:2464-72.
Segeren CM, Sonneveld P, van der Holt B, Vellenga E, Croockewit AJ, Verhoef GE, Cornelissen JJ, Schaafsma MR, van Oers MH, Wijermans PW, Fibbe WE, Wittebol S, Schouten HC, van Marwijk Kooy M, Biesma DH, Baars JW, Slater R, Steijaert MM, Buijt I, Lokhorst HM; Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Study Group. Overall and event-free survival are not improved by the use of myeloablative therapy following intensified chemotherapy in previously untreated patients with multiple myeloma: a prospective randomized phase 3 study. Blood 2003;101:2144-51.

Bijlage I: Aanpassing Lenalidomide-dosering bij multiple myeloom

I Nierfunctiestoornissen

	Nierfunctie	Lenalidomide-dosering
a.	Creatinineklaring ≥ 50 ml/min	25 mg/dag (standaarddosering)*
b.	Creatinineklaring 30-50 ml/min	10 mg/dag*
c.	Creatinineklaring ≤ 30 ml/min	15 mg/2 dagen*
d.	Nierinsufficiëntie met dialyse	5 mg/dag; op dialysedagen na dialyse*
* Dag 1-21/28 dagen

II Beenmergtoxiciteit

Dosisreductie stappen:

Standaarddosis: 25 mg (21 dagen/maand)
Dosis-level-1: 15 mg
Dosis-level-2: 10 mg
Dosis-level-3: 5 mg

Trombocytopenie	Beleid
Daling ≤ 30 x 10⁹/l,	lenalidomide staken
herstel ≥ 30 x 10⁹/l	herstart op dosis-level-1
Hernieuwde trombocytopenie < 30 x 10⁹/l	lenalidomide staken
en herstel > 30 x 10⁹/l	herstart op de volgende dosis-level (-2 en -3)

Granulocytopenie	Beleid
Daling < 0.5 x 10⁹/l	lenalidomide staken; bij herstel dosering herstarten
Herstel tot > 0.5 x 10⁹/l zonder andere hematologische toxiciteit
Daling < 0.5 x 10⁹/l in samenhang met andere hematologische toxiciteit	lenalidomide staken
Herstel > 0.5 x 10⁹/l	herstart op dosis-level-1
Bij opnieuw optreden van ≤ 0.5 x 10⁹/l	lenalidomide staken
Herstel > 0.5 x 10⁹/l	herstart dosis-level-2 en -3

P.M. een dosering lenalidomide < 5 mg is niet effectief.

VERWANTE PAGINA'S:
- Monoklonale gammopathie
- Amyloïdose

LINKS IN DEZE PAGINA:
- HOVON 50-protocol
- HOVON 86-studie
- Lenalidomide: artsenverklaring
- REMM-studie bij bortezomib naïeve patiënt
- www.kahler.nl
- www.multiplemyeloma.org
- www.myeloma.org

LABAANVRAAGFORMULIEREN IN DEZE PAGINA:
- Beenmergonderzoek algemeen (cytologie, immuno, molec.diagn., overige)
- Beenmerg PA
- Cytogenetica

PrinterversieMail deze pagina