Amyloïdose

Datum laatste herziening: 29-03-2011

Inleiding

Amyloïdose is de naam van verschillende ziektebeelden die alle gekenmerkt worden door verandering in de vouwing van eiwitten leidend tot afzetting van eiwitfibrillen met een moleculaire β-vouwbladstructuur. Deze opbouw van de fibrillen bemoeilijkt afbraak en zorgt tevens voor de affiniteit van amyloïd voor Congo rood kleurstof. Amyloïdfibrillen kunnen ontstaan uit vele verschillende eiwitten. Bij systemische vormen van amyloïdose leidt extracellulaire afzetting van fibrillen tot orgaanfunctiestoornissen. De uiteenlopende klinische beelden van amyloïdose hebben een relatie met het type eiwit, het voorlopereiwit of wel precursoreiwit, waaruit de fibrillen zijn opgebouwd. Voor meer achtergrondinformatie zie www.amyloid.nl.

Indeling

De drie belangrijkste systemische typen amyloïd zijn:

1. AA amyloïdose
   • a.g.v. chronische ontsteking
   • precursoreiwit: acute fase eiwit serum amyloïd A (SAA)
   • kliniek: proteïnurie en nierfunctiestoornissen
2. AL amyloïdose
   • a.g.v. plasmaceldyscrasie
   • precursoreiwit: kappa of lambda immuunglobuline vrije lichte keten
   • kliniek zeer divers: cardiomyopathie, hepatomegalie, nefrotisch syndroom, ernstige diarree en autonome neuropathie
3. ATRR amyloïdose
   • a.g.v. (autosomaal dominant) erfelijke puntmutatie van het precursoreiwit transthyretine, maar ook a.g.v. schijnbaar onveranderd transthyretine op hoge leeftijd
   • precursoreiwit: transthyretine (TTR)
   • kliniek: (familiaire) perifere en autonome neuropathie, cardiale, renale en oculaire betrokkenheid (ook sporadische gevallen!). Op hoge leeftijd een geïsoleerde langzaam progressieve cardiomyopathie.

Diagnostiek AL amyloïdose

1. Histologisch aantonen van het amyloïd d.m.v. Congo rood kleuring:
   • adominale subcutane vetpunctie (sens. 80-90%, spec. 100%);
   • rectumbiopsie (sens. 60-80%, spec. 100%);
   • beenmergbiopt (minder sensititief, circa 50-60%);
   • indien bovenstaande procedures negatief en toch sterke verdenking op amyloïd: biopsie van het verdachte weefsel of orgaan
2. Immunohistologisch onderzoek van het biopt om type amyloïd te bepalen en andere typen uit te sluiten.
3. Bij AL amyloïdose: aantonen van de vrije lichte keten producerende monoclonale (plasma)celpopulatie (M-proteïne in het bloed, vrije lichte ketens in het bloed, Bence Jones eiwitten in de urine, beenmerg-histologie en -cytologie).
4. Algemeen: voor de prognose en behandeling is het van wezenlijk belang om inzicht te krijgen in de ernst van de amyloïdafzetting in vitale organen (zoals hart, lever en nieren) en andere weefsels (zoals beenmerg, gewrichten, perifere en autonome zenuwen).

Overig onderzoek

1. Laboratorium: bloedbeeld, differentiatie (Target cells, Howell Jolly's), CRP, lever- en nierfuncties, leversynthesefuncties, endocriene functies (TSH, nuchter cortisol).
2. Röntgen: x-thorax, echo nieren/milt/lever, x-skelet bij verdenking M.Kahler.
3. Hart: NT-proBNP, troponine-T, ECG, 24-uurs Holter registratie, echo cor, MUGA scan (ejectiefractie).
4. Nieren: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR, ERPF en FF) en proteïnurie.
5. Longen: indien interstitiële longafwijkingen: uitgebreid longfunctie onderzoek, op indicatie long-/pleura-biopsie.
6. Maagdarmkanaal: resorptieonderzoek, endoscopie.
7. Zenuwen: EMG, slikscan van de oespaghus, autonome functietesten (Ewing batterij).
8. SAP-scan: serum amyloïd P component scan om visueel en getalmatig inzicht te krijgen in de ernst van de betrokkenheid van verschillende organen en om het effect van behandeling in een individuele patiënt te vervolgen.

UMCG-criteria voor orgaanbetrokkenheid

(naar Gertz et al 2005)

Therapie AL amyloïdose

• Algemeen: ondersteunende behandeling orgaanfunctiestoornissen.
• hemotherapie gericht op onderliggende plasmaceldyscrasie:
  1. Patiënten < 65 jr; Inductie therapie bestaande uit thalidomide, adriamycine en dexametason (TAD) 3x. Bij duidelijke hartbetrokkenheid wordt adriamycine weggelaten (zie punt 3); bij ernstige nierfunctiestoornissen kan de combinatie Velcade/dexametason overwogen worden en bij ernstige polyneuropatie en autonome dysfunctie kan de combinatie Revlimid/dexametason overwogen worden. (schema’s worden vermeld onder hoofdstuk multipel myeloom). Vervolgens vindt er stamcel mobilisatie plaats. Dit kan uitsluitend met G-CSF plaats vinden bij het ontbreken van een onderliggende MM, of met cyclofosfamide (2 gr/m²) bij MM of Revlimid voorbehandeling. De behandeling wordt afgesloten door een autologe stamcel transplantatie met hoge dosis melfalan (200 mg/m²) en reïnfusie van autologe stamcellen. Bij bereiken van VGPR/PR post-ASCT dient een onderhoudsbehandeling met thalidomide (50 mg/dag) gegeven te worden zeker voor een periode van 9-12 maanden tenzij er specifieke contra-indicaties zijn.
  2. Patiënten > 65-75 jr: mogelijkheden zijn thalidomide/dexametason (3x), gevolgd door tweemaal intermediate dose melfalan (IDM, 75 mgr/m²) met autologe stamcelsupport. Hierbij dienen voorafgaand aan de IDM autologe stamcellen verzameld te worden. Alternatief is de behandeling met melfalan/prednisolon/thalidomide gedurende 6-9 maanden. Bij ernstige polyneuropatie of autonome dysfunctie zou de combinatie Revlimid/dexametason overwogen kunnen worden.
  3. Risico inschatting op grond van de ernst van de eventuele cardiale betrokkenheid en de ernst en uitgebreidheid van andere betrokken organen. Enkele vuistregels voor een hoog risico:
     • Ernstige cardiale betrokkenheid zoals een duidelijk verhoogde NT-proBNP (> 332 pg/l) in combinatie met een verhoogd troponine in het bloed (Dispenzieri, 2004)
     • Cardiale betrokkenheid met een duidelijk verhoogde SAP retentie na 24 uur (Hazenberg, 2007)
     • Drie of vier organen betrokken (van de belangrijkste vier, namelijk: nier, lever, hart en zenuwen)
  4. Beslisboom volgens Skinner et al., Ann Intern Med 2004, als mogelijke leidraad om een keuze te maken:

Beslisboom bij de diagnose en behandeling van amyloïdose volgens Skinner et al., Ann Intern Med 2004

Literatuur

• Attal, M., Harousseau, J., Leyvraz, S., et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006;108:3289-94.
• Bradwell, A.R., Carr-Smith, H.D., Mead, G.P., et al. Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clin Chem. 2001;47:673-80.
• Dispenzieri, A., Gertz, M.A., Kyle, R.A., et al. Prognostication of survival using cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2004; 104:1881-7.
• Dispenzieri, A., Kyle, R.A., Lacy, M.Q., et al. Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood. 2004;103:3960-3.
• Dispenzieri, A., Lacy, M.Q., Zeldenrust, S.R., et al. The activity of lenalidomide with or without dexamethasone in patients with systemic amyloidosis. Blood. 2007;109:465-70.
• Falk, R.H., Comenzo, R.L., Skinner, M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997; 337: 898-909.
• Gameren, I.I. van, Hazenberg, B.P.C., Jager, P.L., Smit, J.W., Vellenga, E. AL amyloidosis treated with induction chemotherapy with VAD followed by high dose melphalan and autologous stem cell transplantation. Amyloid 2002; 9: 165-74.
• Gameren, I.I. van, Lokhorst, H., Hazenberg, B.P., Vellenga, E. Therapeutic options in systemic AL amyloidosis. Neth J Med 2004; 62:106-13.
• Gameren, I.I. van, Hazenberg, B.P., Bijzet, J., van Rijswijk, M.H. Diagnostic accuracy of subcutaneous abdominal fat tissue aspiration for detecting systemic amyloidosis and its utility in clinical practice. Arthritis Rheum 2006; 54:2015-21.
• Gameren, I.I. van, van Rijswijk, M.H., Bijzet, J., Vellenga E., Hazenberg, B.P. Histological regression of amyloid in AL amyloidosis is exclusively seen in patients with a complete response of serum free light chain. Haematologica 2009; 94:1094-100.
• Gameren, I.I. van, Vellenga, E., Hazenberg, B.P. Novel treatments for systemic amyloidosis. Int J Clin Rheum 2009; 4:171-88.
• Gameren, I.I. van, Hazenberg, B.P., Bijzet, J., Haagsma, E.B., Vellenga, E., Posthumus, M.D., Jager, P.L., van Rijswijk, M.H. Amyloid load in fat tissue in patients with amyloidosis reflects disease severity and predicts survival. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:296-301.
• Gertz, M.A., Comenzo, R., Falk, R.H., Fermand, J.P., Hazenberg, B.P., Hawkins, P.N., Merlini, G., et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol 2005; 79:319-28.
• Gertz, M.A., Lacy, M.Q., Dispenzieri, A., et al. Effect of hematologic response on outcome of patients undergoing transplantation for primary amyloidosis: importance of achieving a complete response. Haematologica. 2007;92:1415-8.
• Feyler, S., Rawstron, A., Jackson, G., Snowden, J.A., Cocks, K., Johnson, R.J. Thalidomide maintenance following high-dose therapy in multiple myeloma: a UK myeloma forum phase 2 study. Br J Haematol. 2007;139:429-33.
• Hawkins, P.N., Lavender, J.P., Pepys, M.B. Evaluation of systemic amyloidosis by scintigraphy with 123I-labeled serum amyloid P component. N Engl J Med 1990; 323: 508-13.
• Hazenberg, B.P., Gameren, I.I. van, Bijzet, J., Jager, P.L., Rijswijk, M.H. van. Diagnostic and therapeutic approach of systemic amyloidosis. Neth J Med 2004; 62:121-8.
• Hazenberg, B.P., Rijswijk, M.H. van, Piers, D.A., Lub-de Hooge, M.N., Vellenga, E., Haagsma, E.B., Hawkins, P.N., Jager, P.L. Diagnostic performance of 123I-labeled serum amyloid P component scintigraphy in patients with amyloidosis. Am J Med 2006; 119:355.e15-24.
• Hazenberg, B.P., Rijswijk, M.H. van, Lub-de Hooge, M.N., Vellenga, E., Haagsma, E.B., Posthumus, M.D., Jager, P.L. Diagnostic performance and prognostic value of extravascular retention of 123I-labeled serum amyloid P component in systemic amyloidosis. J Nucl Med. 2007; 48:865-72.
• Jaccard, A., Moreau, P., Leblond, V., et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med. 2007;357:1083-93.
• Jager, P.L., Hazenberg, B.P.C., Franssen, E.J.F., Limburg, P.C., Rijswijk, M.H. van, Piers, D.A. Kinetic studies with Iodine-123-labeled serum amyloid P component in patients with systemic AA and AL amyloidosis and assessment of clinical value. J Nucl Med 1998; 39: 699-706.
• Janssen, S., Rijswijk, M.H. van, Meijer, S., Ruinen, L., Hem, G.K. van der. Systemic amyloidosis: a clinical survey of 144 cases. Neth J Med 1986; 29: 376-85.
• Kastritis, E., Anagnostopoulos, A., Roussou, M., et al. Treatment of light chain (AL) amyloidosis with the combination of bortezomib and dexamethasone. Haematologica. 2007;92:1351-8.
• Katzmann, J.A., Clark, R.J., Abraham, R.S., et al. Serum reference intervals and diagnostic ranges for free kappa and free lambda immunoglobulin light chains: relative sensitivity for detection of monoclonal light chains. Clin Chem. 2002;48:1437-44.
• Lachmann, H.J., Booth, D.R., Booth, S.E., et al. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis. N Engl J Med 2002; 346: 1786-91.
• Lachmann, H.J., Gallimore, R., Gillmore, J.D. et al. Outcome in systemic amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin light chains following chemotherapy. Br J Haematol. 2003;122:78-84.
• Palladini, G., Campana, C., Klersy, C., et al. Serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide is a sensitive marker of myocardial dysfunction in AL amyloidosis. Circulation 2003; 107:2440-5.
• Palladini, G., Perfetti, V., Obici, L., et al. Association of melphalan and high dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood. 2004;103:2936-8.
• Palladini, G., Perfetti, V., Perlini, S., et al. The combination of thalidomide and intermediate-dose dexamethasone is an effective but toxic treatment for patients with primary amyloidosis (AL). Blood. 2005;105:2949-51.
• Palladini, G., Lavatelli, F., Russo, P., et al. Circulating amyloidogenic free light chains and serum N-terminal natriuretic peptide type B decrease simultaneously in association with improvement of survival in AL. Blood. 2006;107:3854-8.
• Perz, J.B., Schonland, S.O., Hundemer, M., et al. High-dose melphalan with autologous stem cell transplantation after VAD induction chemotherapy for treatment of amyloid light chain amyloidosis: a single prospective phase II study. Br J Haematol. 2004;127:543-51.
• Reyners, A.K., Hazenberg, B.P.C., Haagsma, E.B., Tio, R.A., Reitsma, W.D., Smit, A.J. The assessment of autonomic function in patients with systemic amyloidosis: methodological considerations. Amyloid 1998; 5: 193-9.
• Reyners, A.K., Hazenberg, B.P., Reitsma, W.D., Smit, A.J. Heart rate variability as a predictor of mortality in patients with AA and AL amyloidosis. Eur Heart J 2002; 23:157-61.
• Sanchorawala, V., Wright, D.G., Rosenzweig, M., et al. Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis: results of a phase 2 trial. Blood. 2007;109:492-6.
• Skinner, M., Sanchorawala, V., Seldin, D.C., et al. High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Int Med. 2004;140:85-93.
• Verbeek, D.E., Hazenberg, B.P., Jager, P.L., Kremer Hovinga, T.D. [AL amyloidosis and the importance of precursor protein elimination.] Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151:2021-6 (Dutch).
• Westermark, P., Benson, M.D., Buxbaum, J.N., et al. Amyloid fibril protein nomenclature – 2002. Amyloid 2002; 9: 197-200.