Sikkelcelziekte

Datum laatste herziening: 02-02-2004

Definitie & pathofysiologie

Genotypes met klassieke symptomatologie (crises & anemie)

Genotypes in principe zonder klassieke symptomatologie

Definitie & pathofysiologie

Vaso-occlusieve fenomenen en hemolyse zijn de belangrijkste klinische kenmerken van sikkelcelziekte. Vaso-occlusie resulteert in recidiverende pijnlijke episoden (crises) en ernstige schade aan diverse orgaansystemen. Hemoglobine S ontstaat door een erfelijke afwijking in het β-globinegen waarbij op postitie 6 van de β-globineketen niet glutaminezuur maar valine wordt ingebouwd. Deoxygenenatie van HbS leidt tot polymerisatie met als gevolg vaso-oclusieve fenomenen. Naast polymerisatie spelen ook veranderingen in de rode cel-membraan en -functie, ontregeling van de controle op het celvolume en toename van adherentie aan vaatendotheel een belangrijke rol in de pathofysiologie van sikkelcelziekte.

Genotypes met klassieke symptomatologie (crises & anemie)

HbSS; homozygote sikkelcel anemie (HbS > 50%) as: 70% van de patiënten.
HbSC; samengestelde heterozygoot voor HbS en HbC: 25% van de patiënten.
Andere samengestelde heterozygoten (klein rest %):
- HbS/β°thalassemie
- HbS/β⁺thalassemie
- HbS/D^PunjabHbS/O^Arab

Genotypes in principe zonder klassieke symptomatologie

HbAS; heterozygote vorm, HbS < 50%
HbS/foetaal Hb; persisterend foetaal hemoglobine

Kliniek

Chronische hemolyse met milde tot matige anemie (Hct 20-30%).
Vaso-occlusie; acute episoden:
- oorzaak grootste deel ernstige complicaties;
- in principe in gehele vaatbed mogelijk!
- acute episoden ernstige pijn (crises);
- thorax (i.v.m. acute chest syndrome), abdomen, penis (priapisme), rug, extremiteiten;
- vaak meerdere gebieden tegelijk aangedaan;
- duur crises van dagen tot weken;
- allerlei complicaties die variabel kunnen optreden: zie tabel 1.
Acute chest syndrome:
- frequente en soms fatale complicatie van sikkelcelziekte;
- treedt op bij 40% van alle patienten met sikkelcelanemie;
- etiologie is multifactoriëel: infectieus, occlusie pulmonale vaten, vetemboliëen, infarcering thoraxskelet;
- m.n. kinderen, dan vaak minder ernstig, vaak postoperatief;
- indien recidiverend: chronische respiratoire insufficiëntie;
- kenmerken: koorts, pleura-prikkeling, uitstralende pijn naar abdomen, hoest, longinfiltraten, hypoxie en uiteindelijk respiratoire insufficiëntie.

Tabel 1. Complicaties sikkelcelziekte

Type complicatie	Kenmerken
Vaso-occlusieve complicaties:
pijnlijke crises	> 70% vd patienten, van zeer frequent tot zelden
CVA	± 10%, kinderlft., 'silent' CZS schade met cognitieve schade 5-9 keer zo frequent
acute chest syndrome	± 40% van alle patiënten, frequenter op kinderlft., ernstiger beloop bij volwassenen
priapisme	± 10-40% ♂, indien ernstig: erectiele dysfunctie
leverziekte	< 2% v.d. patiënten, velerlei oorzaken (o.a. ijzerstapeling, hepatitis B of C)
sequestratie milt asplenisme (zie 'Infectieuze complicaties' hieronder)	Bij kinderen < 6 jr., vaak voorafgegaan door infectie
spontane abortus	± 6% zwangere ♀, minder vaak bij HbSC
ulcera benen	± 20% volw., zelden bij HbSC
osteonecrose	± 10-50% volw. met HbSS of HbSC
proliferatieve retinopathie	zeldzaam in HbSS, bij 50% HbSC-patiënten
nierinsufficiëntie	± 5-20% volw., vaak ernstige anemie
Complicaties van hemolyse:
anemie	Hct-waarden 15-30% bij HbSS, hogere Hct-waarden bij HbSC
cholelithiasis	bij meeste volw. aanwezig, vaak asymptomatisch
acute aplastische periode	t.g.v. parvovirus B19-infectie; snel ontstaan van ernstige anemie
Infectieuze complicaties:
Streptococcus pneumoniae sepsis (hyposplenisme!)	± 10% kinderen < 5 jr.
osteomyelitis	door salmonella en Staphylococcus aureus
Escherichia coli sepsis	bij volw., vaak voorafgegaan door urineweginfectie

Diagnostiek

Lab.onderzoek:
- bij diagnose: bloedbeeld, differentiatie^*, lever-en nierfunctie, Hb electroforese/HbS%, reticulocyten, haptoglobine;
- bij crise: bloedbeeld + differentiatie, CRP, electrolyten, HbS%, lever-en nierfuncties;
- op indicatie: art. bloedgas, parvovirus B19 serologie.
Microbiologie: kweken bloed/urine bij koorts.
Beeldvorming: op indicatie x-thorax, echo bovenbuik, x-heupen of andere skeletdelen.

^* Bloeduitstrijk: schietschijfcellen en mesochromatische erytrocyten, lang niet altijd sikkelcellen; wel na deoxygeneren met een oxidatiemiddel zoals dithioniet. Polychromasie door reticulocytose, Howell-Jolly lichaampjes ten gevolge van hyposplenisme.
(Het ontbreken van sikkelcellen in een normaal uitstrijkpreparaat betekent dus niet dat de patiënt geen HbS heeft.)

Therapie

Algemeen

Kinderwens: prenatale diagnostiek/neonatale screening/counseling.
Bij kinderen met HLA-identieke donor allogene stamceltx overwegen.
Vaccinatie: pneumococ, meningococ, H. Influenza-B, hepatitis B, jaarlijks influenzavaccinatie. Zie ook Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme.
Noodpakket antibiotica; laagdrempelig in te nemen bij koorts.
Foliumzuur: 0,5 mg dd (preventie megaloblastaire erythropoiese).
Voorzichtig met ijzersubstitutie: alleen bij aangetoond ijzertekort!
Bij frequente pijnlijke crises, eerder acute chest syndrome, ernstige anemie, vaso-oclusieve complicaties anderszins: overweeg therapie met hydroxyurea: zie tabel 2.
Bij frequent priapisme; overweeg therapie met α-agonist (Effortil^® 2 dd 15 mg po).

Tabel 2. Hydroxyureumbehandeling bij sikkelcelziekte

Indicaties voor behandeling:
(Jong)volw., recidiverende pijnlijke crises (> 3/jaar), ernstige anemie, status na acute chest of vaso-occlusieve complicaties anderszins. Als meer dan 500 mg per dag wordt gegeven, altijd over meerdere dagdoses verspreiden (sterk wisselende resorptie!).

Base-line evaluatie:

Lab; bloedbeeld, MCV, HbF%, chemie, zwangerschapstest
Benadruk compliance behandeladviesen
Controleer of patiënt niet regelmatig transfusies ontvangt

Start behandeling:
Hydrea 500 mg (10-15 mg/kg), ged. 6-8 wk, check bloedbeeld à 2 wk

Onderhoudsbehandeling:
O.g.v. bloedbeeld dosis 500 mg ↑ elke 6-8 wk, tot 1500 mg

Niet stijgen van HbF of MCV:

Biologisch inactief/non-compliance
Voorzichtig ophogen dosis tot 2000-2500 mg dd (max. 35 mg/kg)

Behandel-eindpunten:
Stop dosisaanpassing indien:

incidentie pijnlijke crises ↓, HbF / (MCV) ↑, Hb ↑
(kliniek belangrijker dan laboratoriumparameters!)
acceptabele myelotoxiciteit;
(leukocyten ≥ 2 × 10⁹/L trombocyten ≥ 80 × 10⁹/L

Pijnlijke crise

Opsporen evt. luxerend moment (infectie, dehydratie, stress).
Specifieke behandeling van evt. acute complicatie sikkelcelcrise:
- acute chest, abdominale crise, CVA, sequestratie milt; (wissel-)transfusie,
- priapisme: aspiratie/spoelen corpora cavernosa, evt. wissel-transfusie.
Koorts, sepsis, acute chest syndrome: breed spectrum antibioticum.
Alleen indicatie zuurstof indien saturatie verlaagd.
In principe start opioïd parenteraal, vast dosis interval.
Geen standaard behandelmethode; behandel logaritme: zie tabel 3.

Tabel 3. Benadering acute pijn sikkelcelcrise

Behandel zo mogelijk uitlokkend moment

Start analgetica < 30 min. na binnenkomst, adequaat < 60 min.

Liberale hydratie: 3-4 liter vocht (zo mogelijk p.o., anders i.v.)

Behandel acute ernstige pijncrise als volgt:

Morfine: 0.1 mg/kg i.v./s.c.:
- herhaal elke 20 min. tot pijn onder controle
- nadien 0,05-0,1 mg/kg i.v./s.c. à 2-4 uur, of 0,1 mg/kg continu i.v./24 uur
- zn. tussentijds ½ doses voor 'breakthrough' pijn
- frequente beoordeling pijn en vitale functies
Adjuvante niet-opioïde analgetica:
- paracetamol (max. 3 gr dd), ibuprofen (200-400 mg elke 4-6 uur, max. 1200 mg dd), diclofenac (100-150 mg dd in 2-3 doses)
Start laxantia en zn. Adjuvante medicatie:
- jeuk: hydroxyzine 25 mg 2 dd 1
- misselijkheid: primperan 10 mg 3 dd 1
- anxiolytica: haloperidol 1-3 mg p.o./i.m. 2 dd 1
- LMW-heparine indien langdurige immobilisatie (Fraxiparine 1 dd 0,3-0,6 ml sc o.g.v. lich.gewicht)
Overweeg 'patient-controlled analgesia' (PCA) als meer frequente doses analgetica nodig zijn (anesthesioloog)
In principe geen plaats voor pethidine, tenzij bekende morfine-allergie.

Behandel chronische of matig ernstige pijn als volgt:

fentanyl pleisters indien langdurig matige tot ernstige pijn (Durogesic, pleisters 25-100 microg/uur, 1x/3dd)
paracetamol-codeïne (500/10 mg, max. 6 dd), indien milde tot matige pijn
NSAIDS; diclofenac, max. 3 dd 50 mg; ibuprofen, max. 4-6 dd 400 mg
→ pijn osteonecrose

Transfusie

Niet standaard vereist bij reguliere anemie/pijnlijke crise!
Doel:
- verhogen zuurstof transporterende capaciteit
  (vb. milt sequestratie met hypovolemie, voorbijgaande aplastische crise)
  gevaar: toename viscositeit en dus sikkelen!
- primair reduceren HbS%; voorkeur wisseltransfusies
  (vb. acute fase- / preventief na- CVA, acute chest syndrome, multipel orgaan falen).
Intensieve (wissel)transfusieprogramma's in principe laatste optie bij patiënten met recidiverende crises, waarbij normale functioneren ernstig beperkt wordt.
Wisseltransfusie/erythrocytaferese: streef HbS < 30% ( ± 3-4 keer per jaar wisselen totale bloedvolume, waarbij tussentijds, o.g.v. HBS%, kleinere volumina gewisseld kunnen worden; bijv. 3EH RBC ).
Goede veneuse toegangsweg vereist; voorkeur dubbelloops VAP catheter.
Preoperatief, alg. anesthesie: streef naar Hct ~ 0.30 (transfusie) (mgl. net zo effectief als reduceren HbS < 30% middels intensieve wisseltransfusie).
Nadelen transfusie:
- RBC/HLA alloimmunisatie;
- sickle cell hemolytic transfusion reaction syndrome (SCHTR);
- hemochromatose; op indicatie ontijzeren!
Richtlijnen transfusie beleid: zie tabel 4.

Tabel 4. Transfusiebeleid bij sikkelcelziekte

Transfusie geïndiceerd:

symptomatische acute anemie
ernstige symptomatische chron. anemie (bijv. met nierfalen)
preventie recidief CVA kinderen
acute chest syndrome met hypoxie
chirurgie onder alg. anesthesie / oogheelkundige ingrepen:
(alleen bij Hb < 6,0 mmol/l!)

Transfusie kan zinvol zijn:

obstetrische problematiek
ernstige pijnklachten rechter bovenbuik met extreme hyperbilirubinemie
refractaire ulcera benen
prim. preventie CVA kinderen
refractaire- en/of geprotraheerd beloop crise
vroeg in beloop acuut ernstig priapisme

Transfusie waarschijnlijk niet zinvol:

ophogen voor patiënt normaal Hb
ongecompliceerd beloop crise
ongecompliceerde zwangerschap
kleine chir. ingrepen, onder lokale anesthesie

Literatuur

Castro, O., et al. Management of sickle cell disease: recent advances and controversies. Br J Haematol 1997; 107: 2-11.
Danielson, C.F.M., The role of red blood cell exange transfusion in the treatment and prevention of complications of sickle cell disease. Ther Apher 2002: 6(1); 24-31.
Okpala, I., et al. Etilefrine for the prevention of priapism in adult sickle cell disease. Br J Haematol 2002; 118: 918-921.
Rees, D., et al. Guidelines for the management of the acute painful crisis in sickle cell disease. Br J Haematol 2003; 120: 744-752.
Roberts, I., et al. The role of hydroxyurea in sickle cell disease. Br J Haematol 2003; 120: 177-186.
Steinberg, M.H., et al. Management of sickle cell disease. N Eng J Med. 1999; 340: 1021-1030.
Vinchinsky, E.P., et al. Acute chest syndrome in sickle cell disease: clinical presentation and course. Blood 1997; 89: 1787-1792.
Vichinsky, E.P. et al. A comparison of conservative and aggressive transfusion regimens in the perioperative management of sickle cell disease. NEJM 1995; 333: 206-213.
Vichinsky, E.P., New therapies in sickle cell disease. The Lancet 2002; 360: 629-31.

VERWANTE PAGINA'S:
- Algemeen
- IJzergebreksanemie
- Megaloblastaire anemie
- Hemolytische anemie

LINKS IN DEZE PAGINA:
- Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme

PrinterversieMail deze pagina