Trombotische trombocytopenische purpura-hemolytisch uremisch syndroom

Datum laatste herziening: 28-01-2004

Diagnose

Trombotische trombocytopenische purpura ofwel TTP wordt gekenmerkt door microangiopatische hemolytische anemie (MAHA), trombopenie, wisselende neurologische symptomen, nierinsufficiëntie en koorts. De diagnose TTP kan gesteld worden indien een MAHA samengaat met een trombopenie zonder dat daarvoor een andere verklaring te geven is.

Hemolytische anemie: anemie, reticulocytose, hoog LDH, laag haptoglobine en verhoogd bilirubine; microangiopatisch: fragmentocyten in de uitstrijk van het bloed. Neurologische symptomen kunnen bestaan uit: hoofdpijn, gedragsveranderingen, TIA's, insulten, wisselend bewustzijn, coma. Bijkomende klachten kunnen zijn: buikpijn op basis van gastrointestinale ischemie en visus stoornissen. TTP en hemolytisch uremisch syndroom (HUS) zijn uiteinden van een ziekte. Staan de MAHA en trombopenie op de voorgrond, dan meer TTP, staan MAHA en nierinsufficiëntie op de voorgrond, dan meer HUS.

Pathogenese

Bij het ontstaan van TTP speelt een deficiëntie van Von Willebrand factor cleavage protease (VWF-CP= ADAMTS13) een grote rol, als gevolg van een verworven antistof. Een deficiëntie van VWF-CP kan ook voorkomen bij levercirrose, nierinsufficiëntie, acute ontsteking, diffuse intravasale stolling en maligniteit.

Laboratoriumonderzoek

• Volledig bloedbeeld en uitstrijk van het bloed
• Reticulocyten
• PT, APTT, Fibrinigeen, D-dimeren
• Nierfunctie en electrolieten
• Leverfunctietesten
• LDH
• Urineonderzoek op eiwit
• Directe antiglobulinetest (= Coombs)
• HIV, HBV, HCV

Uitlokkende factoren

• Geneesmiddelen:
  • Acuut immuun gemedieerd: quinine, ticlopidine, clopidrogel
  • Dosisgerelateerde toxiciteit: ciclosporine, mitomycine C, alpha interferon, tacrolimus, andere chemotherapeutische en immuunsuppressieve middelen
• Stamceltransplantatie, DD: sepsis, acute graft versus host disease, toxiciteit medicatie
• Zwangerschap, DD: pre-eclampsie, eclampsie, HELLP
• Autoimmuunziekten: SLE, antifosfolipid syndroom, sclerodermie, periarthritis nodosa, maligniteiten
• Infecties, met name E. Coli (bloederige diarree) en HIV

Differentiaal diagnose

• Sepsis (meningococcen, CMV, Aspergillose)
• Gedissemineerde maligniteit
• Maligne hypertensie

Behandeling

Plasmaferese:

• Dagelijks, 1 plasmavolume, tot 2 dagen nadat complete remissie is bereikt. CR is gedefinieerd als een normale neurologische status, normaal trombocytenaantal en LDH en een stijgend Hb. Daarna nog 1 week plasmaferese om de dag.
• Starten < 24 uur; doch zo snel mogelijk bij nierinsufficiëntie, hartfalen, bewustzijnsstoornissen
• Vervangende vloeistof: vers bevroren plasma of cryosupernatant plasma
• Indien plasmaferese niet direct kan starten, dan plasma infusie: 30 ml/kg/dag; cave hartfalen

Bijkomende behandeling

• Prednisolon:
  • Prednisolon: 3 dagen 1 gram IV/dag, daarna over op 1 mg/kg/dag oraal bij ernstig zieke patiënten, bij patiënten die niet responderen na 3 dagen plasmaferese of bij die patiënten die recidiveren tijdens het uitsluipen van de plasmaferese; na bereiken CR uitsluipen.
  • (Asprine: indien de trombocyten gestegen zijn > 50 x 10⁹/l, dan starten met acetylsalicylzuur 80 mg/dag)
• Supportive care:
  • Rode-bloedcelconcentraat, bij symptomatische anemie
  • Trombocytenconcentraat alleen bij levensbedreigende bloedingen
  • Foliumzuur 1 dd 5 mg/os
  • Hepatitis B vaccinatie bij trombocytenaantal > 50 x 10⁹/l

Behandeling refractaire TTP

Van refractaire TTP wordt gesproken indien na 7 dagelijkse plasmaferesen het trombocytenaantal < 150 x 10⁹/l of het LDH-gehalte verhoogd blijft.

• Plasmaferese:
  • 2 x daags 1 plasmavolume fereren; indien niet effectief na 1 week
  • overgaan op andere plasmavervanging vloeistof: cryosupernatant plasma in plaats van vers bevroren plasma of omgekeerd
• Splenectomie: zie Infectiepreventie/vaccinatie bij splenectomie en hyposplenisme.
• Vincristine: 1 mg IV elke 3-4 dagen, maximaal 4 keer of 2 mg/week, 3-6x
• Azothioprine/Imuran: initiële dosering is 1-2 mg/kg/dag/os, respons meestal < 4 mnd; na 6 mnd bij respons, langzaam uitsluipen
• Cyclofosfamide: Cyclofosfamide wordt zowel bij refractaire als bij recidiverende patiënten gebruikt. Dosering: 1-2 mg/kg/dag/os, ged 6 mnd, bij respons daarna langzaam uitsluipen; pulse therapie is ook toegepast: 1 gram/m² IV, 1x per maand 1-5x. Cyclofosfamide heeft meer bijwerkingen dan Imuran, beenmergremming, infertiliteit, teratogeniciteit, alopecia, hemorrhagische cystitis, aml, mds.
• Rituximab: 375 mg/m²/IV, 1x/week, 4x
• Ciclosporine A: dosering starten met 5 mg/kg/dag geven in 2 dosis, streven naar spiegel van 200-300 µg/l

Complicaties van de plasmaferese

• Major complications bij 27% van de patiënten, mortaliteit 2%.
• Als gevolg van de centraal veneuze catheter: sepsis, thrombose, pneumothorax/longbloeding, myocard perforatie.
• Als gevolg van het plasma: anafylaxie, hypotensie niet reagerend op vochttoediening, hypoxie, braken, serumziekte.
• 35% minor complications: met name urticaria, braken, tetanie, hypotensie reagerend op vochttoediening.
• Als gevolg van plasmaferese: trombopenie.

Behandeling maligniteit of stamceltransplantatie geassocieerde TTP

• Proteïne-A adsorptiekolom
• Ciclosprine-A, indien de patiënt dit nog niet gebruikte. Indien de TTP tijdens het gebruik van ciclosporine-A ontstond, dit stoppen.

Behandeling van het recidief

Recidieven komen bij 36%-50% van de patiënten voor, de meeste binnen 1 jaar na herstel. Het aantal recidieven kan worden beperkt door splenectomie.

Literatuur

• British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of the Thrombotic Microangiopathic Haemolytic Anaemia's. Brit J Haematol 2003; 120: 556-73.
• George, J.N., Sadler, J.E., Lammle, B. Platelets: thrombotic thrombocytopenic purpura. In: ASH Education program book 2002, 315-334.
• McMinn, J.R. et al. Complications of plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: a study of 78 additional patients. Transfusion 2003; 43: 415-6.
• Zheng, X. et al. Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and Rituximab. Ann Intern Med 2003; 138: 105-8; Editorial 152-3.