Porfyrieën

Datum laatste herziening: 31-03-2008

Auteur: mw. dr. J. Swart-Heikens, internist in het Wilhelmina Ziekenhuis Assen

De porfyrieën zijn erfelijk of verworven aandoeningen in de synthese van haem, waarbij één van de enzymen (partieel) deficiënt is.

Haemsynthese

Haem is het eindproduct van acht opeenvolgende enzym­stappen en bestaat uit een complex van protoporfyrine en ijzer (zie figuur 1). Haem wordt voornamelijk in het beenmerg geproduceerd (85% van het totaal) als bouwsteen voor hemoglobine. Daarnaast wordt haem in de lever geproduceerd als onderdeel voor bepaalde enzymen die betrokken zijn bij oxydatie, celdifferentiatie, eiwitsynthese, hydroxylering en de detoxificatie van exo-en endogene stoffen in de lever.

Haem wordt in acht reactiestappen uit glycine en succinyl-coenzym-A (succinyl-CoA) gesynthetiseerd, waarbij voor elke reactie een specifiek enzym nodig is (figuur 1). Het snelheidsbepalende enzym in de haemsynthese is delta-aminolevulinezuur- synthetase (ALA).

In geval van een enzymdeficiëntie ontstaat er accumulatie van substraat als de betreffende enzymactiviteit 50% of minder is. Deze accumulatie wordt versterkt wanneer het enzym ALA- synthase extra wordt geactiveerd.

Figuur 1: De haem synthese (naar Andersson, 1997)

Primaire porfyrie

Er zijn zeven verschillende porfyrieën bekend. Van de enzymdefecten verantwoordelijk voor de porfyrie zijn de genlocaties bekend. De meeste porfyrieën zijn autosomaal dominant overerfbaar maar hebben vaak een geringe penetrantie.

Porfyrieën worden ingedeeld op basis van klinische verschijnselen, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen acute en cutane porfyrieën. Deze indeling in acute en cutane porfyrieën is niet geheel sluitend aangezien porfyrieën zowel acute als cutane verschijnselen kunnen vertonen (zie tabel 1 en figuur 2).

Tabel 1: Enkele kenmerken van de verschillende vormen van porfyrie

Figuur 2: De relatie tussen enzymdefecten en vormen van porfyrie

Acute porfyrie

De acute porfyrie is synoniem voor de hepatische porfyrie.

Bij een aanval van acute porfyrie is er een overproductie van δ-ALA en PBG, waardoor neuroviscerale symptomen optreden. Tijdens deze aanvallen wordt een verhoogde uitscheiding van δ-ALA en PBG in de urine gevonden, waardoor de urine bij UV expositie donker kleurt. Het mechanisme van de acute-porfyrie-aanval is nog niet opgehelderd. Er zijn aanwijzingen dat δ-ALA neurotoxisch is, maar ook dat het de γ-aminoboterzuurreceptor-activiteit kan beïnvloeden. De meest voorkomende vorm van acute porfyrie is de acute intermitterende porfyrie.

Kliniek

De klinische manifestaties van acute porfyrie kunnen acuut of chronisch van karakter zijn. Het klassieke beeld bestaat uit recidiverende aanvallen van hevige (buik)pijn, die gepaard kunnen gaan met een scala van neurologische klachten. Tussen de aanvallen door kunnen lange perioden van remissies voorkomen.

Intermitterende neurologische symptomen (zie ook figuur 3):

• Autonome neuropathie
  • Koliek pijn, obstipatie, braken
  • Tachycardie, hypo- of hypertensie, urineretentie, koorts
• Perifere neuropathie
  • proximale spierzwakte van de extremiteiten, heesheid, respiratoire insufficiëntie
• CNS veranderingen
  • blindheid, emotionele labiliteit, psychosen, tonisch-clonische insulten, coma, visusstoornissen
  • SIADH

Figuur 3: Frequentie van symptomen tijdens een acute aanval van porfyrie

Predisponerende factoren

Het enzym ALA-synthase bepaalt de snelheid van de haemsynthese. Dit enzym kan worden geactiveerd door exogene factoren. Hierdoor ontstaat er een toename van toxische metabolieten en treedt exacerbatie van het ziektebeeld op.

Exogene stressoren zijn:

• hormonen
• alcohol
• katabole toestand
• infecties
• roken
• medicatie. Zie www.uq.edu.au/porphyria voor een lijst van medicatie

Diagnostiek

Door oxidatie van voorlopers van de haemsynthese die in overmaat in de urine worden uitgescheiden ontstaat een typische donkerbruine tot purper­achtige kleur (van het Griekse πορΦνρα, dat 'purperkleur' betekent). Centraal staat de bepaling van het δ-ALA- en het PBG-gehalte in de 24-uurs urine, waarden zijn 3-10x verhoogd. Ook kan de activiteit van PBG-deaminase in erytrocyten worden bepaald tijdens een aanval.

In de remissie fase zijn de toxische metabolieten nauwelijks verhoogd (zie ook figuur 4).

Therapie

Infecties dienen prompt behandeld te worden. Bij een aanval is het van belang een goede vochtinname te garanderen. Cave SIADH en hyponatriëmie

Milde aanval: grote hoeveelheid glucose (tot 500 g per dag) toedienen. Glucose remt de δ-ALA-synthase activiteit. Het therapeutische effect van glucose op een aanval is echter niet voorspelbaar en varieert van nihil tot goed. Daarom is zeker bij ernstiger aanvallen glucose als eerstelijns middel niet geïndiceerd, aangezien voortduren van een aanval kan leiden tot irreversibele zenuwbeschadiging.

Ernstige aanval: Hematine, intraveneus in een dosering van 3-4 mg per kg lichaamsgewicht in 15 min toedienen. Starten bij aanval, dan meest effectief, duur afhankelijk van symptomen; 3-7 dagen.

Hematine veroorzaakt in de lever een repressie van het snelheidbepalende δ-ALA-synthetase.

Preventie

Bij de behandeling van patiënten met acute porfyrie is het van belang dat patiënten ter voorkoming van een aanval, zelf een lijst van niet-toegestane geneesmiddelen bezitten. Sites met dergelijke lijsten zijn:

• http://home.planet.nl/~timlin/artikel.htm
• www.uq.edu.au/porphyria
• www.porphyriafoundation.com

Chronische porfyrie

Wordt ook wel de cutane of erytroïde porfyrie genoemd. Door aanwezigheid van porfyrinen in de huid ontstaat bij blootstelling aan UV licht een huiddermatose. Doordat accumulatie van porfyrinen ook in de erytrocyten optreedt, kan hemolyse optreden in de huidcapillairen.

Huidafwijkingen die optreden op de zongeëxposeerde delen zijn: bullae, oedeem, jeuk, lichenificatie, hypertrichose, hyperpigmentatie en chronische ulcera.

Porfyria cutanea tarda is de meest frequent voorkomende vorm van chronische porfyrie, waarbij naast huidafwijkingen ook leverfunctiestoornissen kunnen optreden door stapeling van porfyrinen in de lever. Er is een associatie met het voorkomen met haemochromatose.

Predisponerende factoren

• Zonlicht
• Alcohol
• Hormonen (oestrogenen)
• Medicatie; zie www.uq.edu.au/porphyria voor lijst van medicatie.

Diagnostiek

Met behulp analyse van urine, faeces en bloed kan de diagnose gesteld worden (zie figuur 4).

Figuur 4: De diagnostiek van porfyrie

Therapie

• Voorkomen expositie UV straling, sunblock factor >20
• Staken alcohol gebruik
• Evt chloroquine 2x125 mg
• Evt Questran
• Beta-caroteen 1x 150 mg
• Bij Porfyria cutanea tarda screenen op HFE gen, HIV, hep. C
• Flebotomie tot ferritine < 20

Secundaire porfyrie

Verhoogde concentraties van tussenproducten in de haemsynthese komen voor bij meerdere ziektebeelden. Dit wordt veroorzaakt door een verminderde uitscheidingscapaciteit van lever of nier. Het excretiepatroon wijkt af van dat van de primaire porfyrieën doordat veelal maar 1 soort porfyrine is verhoogd. Bij de volgende ziektebeelden wordt verhoogde profyrinen-excretie gevonden:

• Lood intoxicatie – delta-aminolevulinezuur
• Hereditaire tyrosinemie type 1 – delta-aminolevulinezuur
• Chronische nierziekten – uroporfyrine I
• Bloedziekten: anemie, leukemie, polycytemia vera – uroporfyrine I, coporfyrinen I
• Leverziekten: Gilbert, Dubin-Johson en Rotor; levercirrhose, alcoholintoxicatie – coporfyrinen I

Literatuur

• Beukeveld, G.J.J., Wolthers, B.G. Laboratoriumdiagnostiek bij porfyrieen. Ned Tijdschr Klin Chem 1997; 22: 3-14.
• Jansen, J.J.W.M. en Huijgens, P.C. Porfyrie. In: Löwenberg, B., Ossenkoppele. G.J., Witte de, T., Boogaerts, M.A. (red.): Handboek Hematologie. Utrecht, De Tijdstroom, 2008.
• Kauppinnen, R. Seminar Porphyrias. Lancet 1997; 349: 1613-1617.
• Mccoll, K.E., Moore, M.R., Thompson, G.G., Goldberg, A. Treatment with hematin in acute hepatic porphyria. Q J Med 1981; 198: 161-74.
• Siersema, P.D., Wilson, J.H.P. De Porfyrieen. Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133: 2542-2547.