Ziekte van Von Willebrand

Datum laatste herziening: 31-03-2008

Definitie

Von Willebrandfactor (vWF) functioneert als kleefeiwit voor de adhesie van bloedplaatjes en als dragereiwit voor factor VIII. Bij de ziekte van Von Willebrand is sprake van een verlaagde (type 1) of abnormaal functionerende (type 2) of afwezige (type 3) Von Willebrandfactor. Klinisch gedraagt een type 1 of 2 van de ziekte van Von Willebrand als een trombopathie: er zijn slijmvliesbloedingen en directe nabloedingen na operaties. Bij type 3 wordt de kliniek ook bepaald door een tekort aan factor VIII (ontbreken van vWF als dragereiwit van factor VIII geeft een sterk verkorte overleving van factor VIII), er kunnen dan ook gewrichtsbloedingen optreden.

Diagnose

De diagnose wordt gesteld op basis van kliniek en laboratoriumonderzoek: bloedgroep, bloedingstijd, PT, aPTT, FVII:Ag, FVIII:C, FVIII:RCF en op indicatie RIPA (wordt alleen aanvullend ingezet bij verdenking type 2b) en vWF multimerenpatroon. De normaalwaarden voor vWF zijn lager voor bloedgroep 0 dan voor de andere bloedgroepen (ondergrens 30-40% vs 50%). Er is dan ook bij patiënten zonder bloedingneiging die een marginaal verlaagd vWF hebben bij bloedgroep 0 geen sprake van de ziekte van von Willebrand. VWF is een acute fase eiwit en stijgt dus bij ontstekingen en zwangerschap. Tenslotte kunnen de laboratoriumwaarden sterk wisselen in de tijd. Door al deze storende factoren is de diagnose M von Willebrand niet altijd goed te maken op basis van alleen laboratoriumuitslagen. De anamnese van bloedingneiging is het belangrijkst in het maken van het onderscheid tussen normaal en type 1 von Willebrand ziekte.

VWD-subtypen

Kenmerken van typen van de ziekte van Von Willebrand

Congenitale M von Willebrand

• Type 1: 80% van de patiënten. Er is een kwantitatief defect. FVIII:C, FVIII:Ag en FVIII:RCF zijn gelijkelijk verlaagd. Er zijn inmiddels vele gendefecten beschreven, in onder andere synthese en release van vWF. Bij type 1 wordt vaak geen gendefect gevonden, of correleert het gevonden gendefect niet met de aanwezigheid van een verhoogde bloedingneiging. Zoals boven bescheven is het onderscheid tussen normaal en type 1 ziekte van Von Willebrand vaak lastig.
• Type 2: wordt gekenmerkt door een kwalitatief defect in vWF.
  • Type 2a: vermindering van de grotere multimeren in plasma.
  • Type 2b: als bij type 2a, maar nu door verhoogde affiniteit van abnormaal vWF (grotere multimeren) voor de GPIb receptor op de trombocyt. Dit heeft tot gevolgd dat de risto-aggregatie normaal of toegenomen is en er vaak een trombocytopenie bestaat.
  • Platelet-type vWD: als type 2b, met tevens abnormale plaatjes (GPIb receptor) met verhoogde affiniteit voor de vWF, die bij deze patiënten normaal is. Strikt genomen zou dit dus moeten worden geclassificeerd als trombopathie en niet als de ziekte van von Willebrand. Haemate P of DDAVP zijn hier niet effectief. Behandelen met trombocytentransfusie.
  • Type 2M: normaal multimerenpatroon, disproportioneel laag FVIII:RCF; er is een verminderde affiniteit voor de GPIb receptor op trombocyten.
  • Type 2N: verminderde affiniteit van fVIII:C voor vWF. FVIII:Ag en FVIII:RCF zijn normaal evenals het multimerenpatroon. Hierdoor ontstaat dus het klinische beeld van hemofilie A met autosomaal dominante overerving.
• Type 3: FVIII:C en FVIII:Ag vrijwel afwezig.

Verworven M. von Willebrand

Komt voor bij myeloproliferatieve aandoeningen, B-cel NHL, hypothyreoidie, Ehlers-Danlos syndroom, congenitale hartafwijkingen, aortastenose, mitralisklep prolaps, MGUS, SLE, sclerodermie, Wilms tumor, angiodysplasie, reuzenhemangioom, teleangiectasia. Oorzaken kunnen zijn de vorming van antilichamen tegen vWF waardoor deze versneld geklaard wordt uit de circulatie, verminderde productie van vWF en afname van het aantal grote multimeren. Een vWD-achtig beeld kan ook ontstaan als gevolg van een remmer van FVIII:C. De ernst van het klinische beeld hangt in alle gevallen af van de spiegel van vWF respectievelijk FVIII:C die in het plasma aanwezig is.

Therapie

Medicamenteuze mogelijkheden

1. DDAVP (synthetisch analoog van vasopressine=desmopressine, merknaam Minrin voor iv, en Octostim voor nasaal gebruik)
   • Stimuleert het vrijkomen van vWF en factor VIII uit endotheliale cellen alwaar het opgeslagen ligt en verhoogt zo de plasmaspiegel
   • 0,3 microgram/kg i.v. (ampul 4 microgram) in 100 ml NaCl 0,9% in 1/2 uur. Dit kan elke 12 tot 24 uur (werkingsduur 4-12 uur) worden herhaald tot een maximum van 2 dagen, omdat het effect uitdooft bij herhaalde giften
   • Alternatief is neusspray (Octostim nasaal) in elk neusgat 1 puff (= 150 microgram per puff).
   • Onvoorspelbaar effect, maar wel consistent in de tijd bij dezelfde persoon. Er moet dus een proefdosis worden gegeven.
   • Geeft gemiddeld een stijging van factor VIII:C en vWF van 2 à 3 maal.
   • Bijwerkingen: flushes, hypotensie, waterintoxicatie met hyponatriëmie, hoofdpijn, misselijkheid, nasale congestie, rhinitis. Ten gevolge van de vasoconstrictieve eigenschappen kan angina pectoris, acuut coronair syndroom, TIA of CVA optreden bij patiënten met arterieel vaatlijden.
   • Contra-indicaties: arterieel vaatlijden, VWD type 2b (? trombocytendaling).
   • DDAVP is niet teratogeen. Er zijn ongecompliceerde zwangerschappen na gebruik van het middel beschreven. Theoretisch bestaat het risico op vasoconstrictie met verminderde doorbloeding van de placenta. Het gebruik in de zwangerschap dient dan ook, indien mogelijk, te worden vermeden. Er komt een kleine hoeveelheid in de moedermelk, en het is onbekend of dit schadelijk is voor het kind.
   • Indicaties: alleen geven bij patiënten bij wie onder gecontroleerde omstandigheden een proefdosis is gegeven en zodoende de respons kan worden voorspeld! Bij type 2 en type 3 is het over het algemeen niet voldoende werkzaam, en in sommige gevallen schadelijk (zie tabel).
   • Combineren met tranexaminezuur (zie onder, 3-4 dd 1 gram). Dit is gecontra-indiceerd bij bloedingen van de hogere urinewegen, in verband met het risico op stolselvorming in de ureteren.
   • Bij voorkeur bij kleine (kaak)chirurgische ingrepen waarbij slechts kort een correctie van de stolling vereist is, of bijvoorbeeld eenmalig na een ongecompliceerde bevalling.
2. Uit humaan plasma gezuiverd VWF/factor VIII (merknaam Haemate P)
   • Bevat VWF en FVIII:C in verhouding 1:2
   • De hoeveelheid stijging van fVIII is langdurig en hoger dan voorspeld op de hoeveelheid die geïnfundeerd is omdat de mee geïnfundeerde vWF het endogene fVIII stabiliseert. Hierdoor kan gedoseerd worden op het aantal eenheden vWF. 1E vWF/kg geeft een stijging van 1.5% van de oorspronkelijke serumspiegel.
   • Indicaties: vWF<40%, bij grote ingrepen waarbij langdurige controle op de hemostase is aangewezen, bij gedocumenteerde non-respons op DDAVP of bij contra-indicaties tegen DDAVP.
   • Bijwerkingen: overgevoeligheidsreactie, temperatuursverhoging, antilichaamvorming tegen factor VIII
   • Zwangerschap en lactatie: er zijn aanwijzingen dat het middel veilig is uit dierexperimenteel onderzoek.
   • NB: Haemate P is een product bereid uit plasma, er is dus theoretisch risico op overdracht van pathogenen. Aangeraden wordt om voor en na incidenteel gebruik de HBV, HCV en HIV status vast te leggen. Bij patienten bij wie gebruik van stollingsfactorpreparaten (zoals bijvoorbeeld Haemate P) in de toekomst wordt voorzien, is een indicatie voor vaccinatie tegen HBV.
   • Dosering:
     • ernstige slijmvliesbloeding: 20 E /kg eenmalig;
     • spontane bloeding of posttraumatische bloeding eenmalig 30E/kg
     • kiesextractie: 30 E/kg eenmalig, vWF:RAG en vWF:RCF >30 % gedurende 6 uur;
     • kleine operaties: 40 E/kg bolus, daarna ogv spiegels; vWF:RAG en vWF:RCF >40% tot wond geheeld (5-7 dagen);
     • bevalling 40E/kg bolus, daarna ogv spiegels; vWF:RAG en vWF:RCF >50% (3-4 dagen)
     • grote operaties: 50 E/kg bolus, daarna ogv spiegels; vWF:RAG en vWF:RCF >50% tot wond geheeld (7 dagen).
     • men kan volstaan met het monitoren van de waarde die het meest afwijkend is (vWF:RAG of vWF:RCF). Als dat om technische redenen niet mogelijk is, wordt in plaats hiervan het FVIII gecontroleerd.
3. Tranexaminezuur (merknaam Cyklokapron)
   • Antifibrinolyticum.
   • Toegepast bij slijmvliesbloedingen, kiesextracties en tonsillectomie.
   • Gecontraïndiceerd bij bloedingen in urinewegen in verband met het risico op het ontstaan van een stolsel in de ureteren.
   • Bijwerkingen: overgevoeligheid, maagdarmklachten, duizeligheid, veranderingen in het zien.
   • Zwangerschap: er zijn onvoldoende gegevens bekend om gebruik in de zwangerschap aan te raden
   • Lactatie: er komt een kleine hoeveelheid in de moedermelk; het is onbekend of dit schadelijk is voor het kind
   • Te starten de avond voor ingreep, 3 dd 2 tabletten à 500 mg gedurende max 7 dagen. Zo nodig kan dezelfde dosering ook iv worden gegeven.
   • Bij mondheelkundige ingrepen kan ook lokaal gespoeld worden met een opgeloste tranexaminezuur bruistablet of de oplossing voor intraveneuze toediening. Bij neusbloeding/bloeding gehoorgang/bloeding anaal uit fissuur of andere slijmvliesbeschadiging kunnen gazen gedrenkt in diezelfde oplossing worden gebruikt.

Specifieke problemen

1. Zwangerschap en bevalling : zie ook protocol gynaecologie.
   Bij type 1 ziekte van Von Willebrand stijgen na het eerste trimester F VIII:C en FVIII:RCF vaak tot normale waarden. Controleren in het 3e trimester.
   • Indien factor VIII:C, vWF RAG en RCF > 50%, is geen suppletie nodig.
   • In alle andere gevallen: Haemate P suppletie bij bevalling, op geleide van gemeten waarden
   • Binnen enkele dagen postpartum dalen FVIII:C en vWF:RCF snel. Hierdoor kunnen late bloedingen optreden. Indien verwacht wordt dat de vWF spiegel diep daalt moet deze nog een aantal dagen gecontroleerd worden en eventueel gecorrigeerd.
   • Begeleiding van de zwangerschap dient plaats te vinden in een hemofiliebehandelcentrum door gynaecoloog en hematoloog samen in verband met de mogelijke complicaties bij moeder en kind. Er dient de mogelijkheid te worden geboden voor prenatale diagnostiek en genetische counseling. Overerfbaarheid dient met de ouders te worden besproken.
   • Bij geboorte van een kind met reeds bekende vWD type 3 heeft een spontane vaginale bevalling de voorkeur. Kunstverlossing is echter gecontraïndiceerd, zodat bij verwachte obstretrische problemen een sectio caesarea moet worden uitgevoerd.
2. Menstruaties. Bij overmatig bloedverlies orale anticonceptiepil of hormonaal IUD. Indien zwangerschapswens bestaat tranexaminezuur of intranasale DDAVP gedurende 3 dagen.

Literatuur

Sadler, J.E. et al. Working Party on von Willebrand Disease Classification. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost. 2006; 4: 2103-2114.