Tromboseprofylaxe bij zwangeren
Datum laatste herziening: 23-04-2010
Doel
Een optimaal profylaxe beleid om veneuze trombo-embolie tijdens zwangerschap en kraambed te voorkomen.
NB. Verbetering van zwangerschapsuitkomst bij vrouwen met belaste obstetrische voorgeschiedenis en / of trombofilie wordt in dit protocol niet besproken.
Definities/kennisdomein
Definities
Veneuze trombo-embolie = diep veneuze trombose been/arm, longembolie, cerebrale sinus- en mesenteriaaltrombose
Objectieve diagnostiek = DVT: kwantitatieve compressie echo van het been, dan wel arm
Longembolie: spiraal CT-scan
Veneuze trombose
Veneuze trombo-embolie (VTE) tijdens zwangerschap en kraambed komt niet vaak voor, maar is nog steeds een belangrijke oorzaak voor maternale morbiditeit en mortaliteit in de westerse wereld. De incidentie van VTE in de algemene vrouwelijke populatie is 0,5 tot 1 per 1000 zwangerschappen en is ongeveer 5-voudig verhoogd vergeleken met niet zwangere vrouwen van dezelfde leeftijd. Tijdens de zwangerschap is er geen predispositie voor een trimester. Het kraambed geeft het hoogste risico op VTE (1-2 per 1000) en dit neemt nog eens toe na een sectio caesarea.
Het is aannemelijk dat het verhoogde risico op VTE tijdens de zwangerschap een gevolg is van veneuze stase en van fysiologische veranderingen in het hemostatische en fibrinolytische systeem, die leiden tot hypercoagulabiliteit. Hierdoor hebben vrouwen met preëxistente trombofiele afwijkingen een verhoogd risico op VTE tijdens zwangerschap en kraambed, ook als ze nog nooit een VTE hebben door gemaakt. Ongeveer 75% van het geschatte totale risico komt voor rekening van het kraambed, in de meeste studies gedefinieerd als 6 weken postpartum. Een voorgeschiedenis van VTE, met al dan niet aanwezigheid van trombofiele afwijkingen, is een belangrijke risicofactor voor het krijgen van een recidief tijdens zwangerschap of kraambed (2.4%-13%).
Het risico op maternale morbiditeit en mortaliteit als gevolg van VTE kan worden gereduceerd door bij zwangere vrouwen met een klinische verdenking hierop de diagnose met behulp van objectieve diagnostiek aan te tonen en adequaat te behandelen. Ook gerichte tromboseprofylaxe tijdens de zwangerschap en kraambed kan het risico hierop doen verminderen. Bij de afweging hiervan moet naast de boven genoemde risicogroepen, ook rekening worden gehouden met de familieanamnese van patiënte en bijkomende bekende risicofactoren (immobilisatie > 7dg, chirurgie, groot trauma, adipositas (BMI > 30), varicosis).
Anticoagulantia
Laag moleculair gewicht heparines (LMWH) zijn het middel van 1e keus bij zowel behandeling als preventie van VTE tijdens de zwangerschap. Coumarines kunnen, evenals LMWH, in het kraambed worden gebruikt, maar worden bij voorkeur niet gegeven tijdens de zwangerschap. Bij een contra-indicatie voor LMWH of soms bij cardiale indicaties kunnen coumarines tussen de 16e en 36e week van de zwangerschap wel worden gebruikt. Een ander alternatief voor LMWH is danaparoid (Orgaran(r)). Fondaparinux (Arixtra(r)) wordt alleen in uitzonderingsgevallen gebruikt omdat de ervaring met dit middel beperkt is en het deels de placenta passeert. Voor de behandeling van VTE met ongefractioneerde heparine is, gezien de risico's, bijwerkingen en betere alternatieven, in principe geen plaats meer. Aspirine als tromboseprofylaxe heeft onvoldoende effect en is geen optie.
Effecten van anticoagulantia op moeder en kind
LMWH
LMWH is niet geregistreerd als medicament dat tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Echter, uit de vele observationele studies die zijn verricht blijkt dat het een veilig middel is. LMWH passeert niet de placenta. Het gebruik van LMWH tijdens de zwangerschap is door de verschillende beroepsgroepen daarom geaccepteerd.
Uit diverse studies blijkt het risico op maternale bloedingen bij gebruik van LMWH tijdens de zwangerschap laag is (1,5%). Huidreacties (jeuk, pijn, infiltraatvorming) komen frequent voor bij het gebruik van LMWH tijdens de zwangerschap (0.3-23 %). Overzetten op een ander LMWH kan deze klachten doen afnemen. Osteoporose is beschreven bij langdurig gebruik van ongefractioneerde heparine, bij LMWH is dit risico verwaarloosbaar klein (0-1%). Trombocytopenie bij vrouwen die LMWH gebruiken kan het gevolg zijn van heparine-geinduceerde-trombocytopenie (HIT). HIT is een zeldzame bijwerking, die kan optreden bij gebruik van ongefractioneerde heparine en LMWH. De kans op HIT bij LMWH gebruik is uiterst klein (<0.1%).Er worden antistoffen gevormd tegen een complex van heparine of LMWH met PF4 (plaatjesfactor 4), die verantwoordelijk zijn voor de trombocytopenie en die geassocieerd zijn met een hoog risico op zowel arteriële als veneuze trombose (HITT) en een hoge mortaliteit. Snelle diagnostiek en behandeling zijn obligaat. HIT treedt meestal op na 7-10 dagen gebruik van heparine, na eerdere expositie soms eerder.
Doordat LMWH de placenta niet passeren, zijn teratogene of foetale complicaties uitgesloten. Echter, een uteroplacentaire bloeding kan theoretisch wel optreden. Borstvoeding kan tijdens gebruik van LMWH veilig gegeven worden.
Coumarines
Aangezien het gebruik van coumarines geassocieerd is met een hoger bloedingrisico bij zowel moeder als kind (passeert placenta) is dit niet het middel van eerste keus tijdens de zwangerschap. Daarnaast zijn coumarines teratogeen en kunnen daardoor een embryopathie veroorzaken. Deze treedt vrijwel uitsluitend op bij blootstelling tussen de 6e en 12e week van de zwangerschap en bestaat uit neus hypoplasie en botafwijkingen. Coumarines worden niet in de borstvoeding uitgescheiden en kunnen derhalve dan veilig gegeven worden. Het kind extra vitamine K geven is om deze reden niet noodzakelijk.
Beleid
Om een eenduidig beleid binnen het UMCG na te streven wordt op de afdeling obstetrie het protocol gebruikt zoals opgesteld door de afdeling stolling. In Tabel 1 wordt dit beleid weergegeven. Let op, deze wijkt af van de richtlijnen van de NVOG.
Antistollingbeleid bij zwangeren met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie
Uitgangspunten:
- NVOG standaard 2009, CBO richtlijn 2009
- Huidige praktijk
- Eenvoud
Invulling: zie tabel 1.
Tabel 1.
| Risico-inschatting | Omschrijving | Advies |
|---|
| Laag | Asymptomatisch, heterozygoot factor V Leiden of protrombine mutatie, hoog factor VIII | Watchful waiting |
| Intermediair | Ooit doorgemaakte VTE, onafhankelijk van omstandigheden. Symptomatisch of asymptomatisch deficiënties van proteïne C of S, homozygotie of dubbelheterozygotie voor factor V Leiden of protrombine mutatie | Profylactisch antistolling in de zwangerschap, therapeutisch in het kraambed |
| Hoog | Antitrombine deficiëntie, indicatie voor langdurige antistolling buiten de zwangerschap (zoals recidiverende VTE, antifosfolipidensyndroom) | Therapeutisch antistolling in zwangerschap en kraambed |
Dit voorstel wijkt af van de NVOG standaard door:
- geen antistolling in het kraambed te adviseren bij laag-risico patiënten (dat doen we nu ook niet),
- door asymptomatische proteïne C en proteine S deficiëntie te klassificeren als intermediair en niet laag-risico (dat is uitgesproken lokaal beleid)
- door vrouwen met een eenmalige niet-hormonaal uitgelokte VTE wel in de zwangerschap te antistollen. Dat laatste is mede ingegeven door de wens het protocol zo eenvoudig mogelijk te houden, maar ook doordat retrospectief vaak lastig is vast te stellen in hoeverre een trombose echt uitgelokt is geweest.
Dosering
Bij LMWH bestaat een profylactische en een therapeutische dosering. Bij coumarines wordt er per definitie gestreefd naar een therapeutische antistollingsniveau. In Tabel 2 wordt de dosering van de meest gebruikte LMWHs tijdens de zwangerschap weergegeven. (Er zijn nauwelijks gecontroleerde interventie studies voorhanden bij vrouwen met een verhoogd risico op VTE tijdens de zwangerschap. Dezelfde beperkingen m.b.t. de optimale dosering en keuze van het anticoagulans gelden ook voor de postpartum periode.)
Tabel 2. Dosering LMWH
| | Profylactisch | Therapeutisch |
|---|
| Nadroparine (Fraxiparine®) |
|---|
| < 75 kg | 2850 IE anti-Xa (=0.3 ml)
(1dd) 's avonds | 5700 IE anti-Xa (=0.6 ml) (2dd) |
| > 75 kg | 2850 IE anti-Xa (=0.3 ml)
(1dd) 's avonds
Gaarne overleg bij morbide obesitas (BMI >35) | 7600 IE anti-Xa (=0.8 ml) (2dd) |
| Nadroparine (Fraxodi®) (1e keus bij therapeutische antistolling) |
|---|
| < 75 kg | – | 11.400 IE anti-Xa (=0.6 ml) (1dd) |
| > 75 kg | – | 15.200 IE anti-Xa (=0.8 ml) (1dd) |
| Tinzaparine (Innohep®) (2e keus bij therapeutische antistolling) |
|---|
| ≤ 60 kg | – | 10.000 IE anti-Xa (=0.5 ml) (1dd) |
| 61-80 kg | – | 14.000 IE anti-Xa (=0.7 ml) (1dd) |
| > 80 kg | – | 18.000 IE anti-Xa (=0.9 ml) (1dd) |
| Enoxaparine (Clexane®) |
|---|
| < 60 kg | 1 dd 0.4 ml (100mg/ml) | 2 dd 0.6 ml (100mg/ml) |
| 61-75 kg | 1 dd 0.4 ml | 2 dd 0.8 ml |
| > 75 kg | 1 dd 0.4 ml | 2 dd 1.0 ml |
| Orgaran (Danaparoid®) |
|---|
|
| 0.6 ml 2 dd 1 |
|
Polikliniek
Intake
- Indien gravida voorheen wel of geen coumarine gebruikte: zodra de zwangerschapstest positief is starten met LMWH. Bij diegene die voorheen coumarines gebruikten is dit extra belangrijk in verband met teratogeniteit.
Z.s.m. intra-uteriene graviditeit bevestigen middels echo - De voorkeur gaat uit naar een LMWH met een werkingsduur van 24 uur (bijv. Fraxodi of Innohep) en de dosering is gebaseerd op het gewicht voor de zwangerschap (Tabel 2). Tijdens de zwangerschap wordt de dosis in principe niet aangepast.
Vervolg poliklinische zorg
- Bij 37 weken AD heeft het de voorkeur om over te gaan op LMWH met een werkingsduur van 12 uur (bijv 2dd Fraxiparine)
- Zoals eerder beschreven zijn coumarines niet het middel van eerste keus tijdens de zwangerschap. Uitzondering kan worden gemaakt voor die vrouwen, die op LMWH hevige huidreacties krijgen. Na 12 wk AD kunnen LMWH worden vervangen door coumarines, maar bij 36 weken AD (bloedingrisico durante partu) moeten coumarines weer worden vervangen door LMWH. Uiteraard kunnen huidreacties dan opnieuw optreden. Het verdient de aanbeveling om bij deze patiënten contact op te nemen met de stollingsarts.
Partus
- Zodra patiënte in partu komt dienen LMWH te worden gestaakt, om het bloedingsrisico te verlagen en om in speciale gevallen (contraindicatie voor algehele anesthesie) regionale anesthesie mogelijk te maken.
- Sectio
- bij patiënten die reeds LMWH gebruiken: laatste gift profylactisch LMWH avond voor SC.
Indien lang werkend (therapeutisch) LMWH, laatste gift 's ochtends 1 dag voor SC. Minimaal 24h voor epiduraal/spinaal. - bij patiënten die geen LMWH gebruiken: Fraxiparine wordt gestart 4-8 u na SC. Indien epiduraal catheter in situ zie onder.
Regionale anesthesia (epiduraal/spinaal)
- Indien profylactische dosering LMWH:
- Epidurale anesthesie is mogelijk 10-12 uur na laatste gift LMWH.(De eerstvolgende gift LMWH dient tenminste 2 uur na een epiduraalpunctie te worden gegeven). (Voor spinaal anesthesie is geen beperking)
- Voor het Postoperatief verwijderen van epidurale katheter geldt hetzelfde: 10-12 uur na laatste gift én tenminste 2 uur voor eerstvolgende gift LMWH
- Bij therapeutische dosering LMWH zijn epiduraal en spinaal gecontra-indiceerd
- Indien therapeutische dosering LMWH en toch een harde indicatie voor een epiduraal/spinaal:
- Epidurale / spinale anesthesie is mogelijk 24 uur na laatste gift LMWH . De eerstvolgende gift therapeutische dosering LMWH dient tenminste 24 uur na een epiduraalpunctie of spinaal te worden gegeven.
- Voor het verwijderen van epidurale katheter geldt hetzelfde: dat is mogelijk 24 uur na laatste gift LMWH. Tevens mag de therapeutische dosering pas 24 uur na het verwijderen van de epiduraal catheter vervolgd worden. Er valt te overwegen om eenmalig een profylactische dosering te geven, minimaal 2u na het verwijderen van de epiduraalcatheter bij patiënten met een indicatie voor therapeutische dosering. Dit altijd in overleg met anesthesie.
Postpartum
- Postpartum kan direct weer worden over gegaan op LMWH indien het bloedingsrisico acceptabel wordt geacht op basis van het verloop van de bevalling. Er kan gestart worden met een LMWH met een werkingsduur van 24 uur of met behandeling gedurende 6 weken met coumarines, waarbij overbrugging met LMWH. Vrouwen die een indicatie hebben voor langdurige behandeling met anticoagulantia (bijv. mechanische hartklep, recidiverende trombose) kunnen het beste direct postpartum op coumarines overgaan
- Patiënten die een sectio hebben ondergaan, maar geen indicatie hebben voor verlengde antistollingsbehandeling in het kraambed, worden postpartum behandeld met fraxiparine in profylactische dosering tot ze voldoende zijn gemobiliseerd.
- Er kan gestart worden met de profylactische dosering antistolling 4-8 uur na een sectio. Cave epiduraalcatheter, zie boven.
Borstvoeding
Heparine, coumarinederivaten en LMWH worden niet uitgescheiden in de borstvoeding. Borstvoeding kan derhalve tijdens gebruik van deze middelen veilig gegeven worden. Voor het kind is de bij borstvoeding gebruikelijke profylactische dosering vitamine K voldoende.
Overwegingen. Bedacht dient te worden dat formele registratie voor het gebruik van laagmoleculairgewicht-heparine in de zwangerschap ontbreekt. Desondanks wordt de voorkeur gegeven voor LMWH boven ongefractioneerde heparine wegens effectiviteit en gebruiksvriendelijkheid. Bij een aantal vrouwen treden lokale subcutane infiltraten op de toedieningsplaatsen van LWMH op. Omzetting naar andere LMWH kan dan aangewezen zijn.
Couperen van antistolling
LMWH
Spoedeisende ingreep (binnen 30 min.)
- Profylactische dosis: geen noodzaak tot couperen
- Therapeutisch dosis: afhankelijk van tijdstip laatste dosering, indicatie van behandeling, en aard van de ingreep. Overleg met stollingsarts.
NB. Nooit regionale anaesthesie of analgesie. - * LMWH 's avonds postoperatief hervatten
Ernstige bloeding
Definitie: bloeding met Hb daling = 1.5 mmol/l, transfusiebehoefte >2 EH RBC, in kritisch orgaan zoals hersenen, retina, of retroperitoneaal.
Coumarines
Spoedeisende ingreep (binnen 30 min.)
- Alleen couperen indien INR >2.0 (altijd meten voor ingreep)
- Cofact* 20 ml iv.
- INR 15 min later bepalen, indien INR >2.0 → herhalen 20 ml Cofact* iv.
- INR 15 min later bepalen, indien INR >4.0 → stollingsarts bellen
In alle gevallen tevens vit. K (Konakion(r),1-5 mg) oraal geven, evt. herhalen 1 keer daags. Hoeveelheid en frequentie afhankelijk van aard ingreep, bloedverlies tijdens en aansluitend op ingreep, indicatie voor coumarine en INR voor en na ingreep.
NB. Alleen vit. K iv. geven indien orale toediening niet mogelijk is of resorptie niet gewaarborgd is.
Let op: langzaam toedienen (in tenminste 30 sec)
- Nooit regionale anaesthesie of analgesie
- Coumarines direct postoperatief hervatten waarbij overbrugging met LMWH.
Ernstige bloeding
- Altijd INR meten voorafgaand aan couperen (uitgangswaarde)
- Hersenbloeding: 40 ml Cofact* iv.
Overige bloedingen: 20 ml Cofact* iv., in geval van hemodynamische instabiliteit daarna FFP (4EH, afhankelijk van response en PT en APTT herhalen)
In alle gevallen tevens vit. K (1-5 mg) oraal geven evt. herhalen 1 keer daags. Hoeveelheid afhankelijk van aard ingreep, bloedverlies tijdens en aansluitend op ingreep, indicatie voor coumarine en INR voor en na ingreep.
NB. Alleen vit. K iv. geven indien orale toediening niet mogelijk is of resorptie niet gewaarborgd is.
Let op: langzaam toedienen (in tenminste 30 sec). - Bij hoog trombose risico (mechanische hartklep, VTE in voorgeschiedenis, recent/actueel acuut coronair syndroom of hartinfarct, < 1 jaar na PTCA met of zonder stent) coumarines zo snel mogelijk hervatten waarbij overbrugging met LMWH.
* Cofact: Bevat na oplossen per ml ten minste: 15 IE factor II (protrombine), 5 IE factor VII, 20 IE factor IX en 15 IE factor X.
Stollingsarts: Dienstdoende, 77038, 06-54784029
Literatuur
- Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, van der Meer J, Buller HR. High rate of skin complications due to low-molecular-weight heparins in pregnant women. J Thromb Haemost 2003 Apr;1(4):859-61.
- Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. American College of Chest Physicians evidenc-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133:844S-886S.
- de Boer K, Buller HR, ten Cate JW, Weenink GH, Treffers PE. Diep veneuze trombose in de zwangerschap: diagnostiek, behandeling en preventie. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134(28):1349-52.
- Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C, et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Eng J Med 2000 Nov;343(20):1439-44.
- Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999 Apr 10;353(9160):1258-65.
- Lensen RPM, Rosendaal FR, Koster T, Allaart CF, Deronde H, Vandenbroucke JP, et al. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor V Leiden and protein C deficiency due to selection of patients. Blood 1996;88(11):4205-8.
- Melis F, Vandenbrouke JP, Buller HR, Colly LP, Bloemenkamp KW. Estimates of risk of venous thrombosis during pregnancy and puerperium are not influenced by diagnostic suspicion and referral basis. Am J Obstet Gynecol 2004 Sep;191(3):825-9.
- Sanson BJ, Lensing AWA, Prins MH, Ginsberg JS, Barkagan ZS, Lavenne E, et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999;81:668-72.
